肾活检发现Fabry病一例分析

戴秀娟 吴杰 吕小萌 王小龙 聂飒飒

363000 漳州，福建省漳州市中医院糖肾科(戴秀娟)；100853 北京，中国人民解放军总医院第一医学中心肾脏病科(吴杰，吕小萌，王小龙，聂飒飒)

病 例 资 料

患者，男性，28岁，因“发现尿检异常1个月”于2018年11月12日收住解放军总医院肾脏病科。患者于2018年10月进食阿根廷红虾及药酒后出现发热，自测体温38.2℃，伴颜面部及双眼睑浮肿，泡沫尿，双下肢无水肿，不伴少尿、肉眼血尿、皮疹、关节痛、光过敏等症状，口服氯雷他定、对乙酰氨基酚及连花清瘟胶囊后症状缓解。院外查尿红细胞25/μL、24h尿蛋白定量0.867 g、尿微量白蛋白/肌酐比值>144 mg/g，为行肾穿刺活检入院。既往史：平素进食高热量食物后出现手足灼热或感觉异常。家族史：父亲有肾结石及高血压病史，查尿常规正常；母亲体健。有同母异父的1姐31岁和1弟25岁，均体健。入院查体：体温36.5℃，脉搏79次/分，呼吸18次/分，血压102/68 mmHg，体质量指数18.3。体格检查未见明显异常。

辅助检查：血清白蛋白35.8 g/L，血肌酐58.2 μmol/L。尿常规：尿比重1.015，尿红细胞0～3/HPF，尿蛋白70 mg/dL。尿红细胞形态均一、计数2个/μL。尿液N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶10.5 U/L、尿渗透压540 mOsm/L。补体：C3 89.2 mg/dL，C4 18.8 mg/dL。免疫球蛋白：IgA 306 mg/dL，IgE 1100 IU/mL，IgG、IgM、κ轻链、λ轻链未见异常。尿微量白蛋白48.3 mg/dL、尿液IgG 3.11 mg/dL、尿液Ig轻链κ1.53 mg/dL、尿液Ig轻链λ 0.828 mg/dL、尿转铁蛋白3.0 mg/dL。血沉 8 mm/h，抗“O”<200 U/ml。抗核抗体谱、抗磷脂酶A2受体抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。24h尿蛋白定量：1.64 g。心电图：窦性心律，左心室高电压。泌尿系超声：左肾囊肿。胸部CT平扫、超声心动图、双肾静脉+肝胆胰脾+腹腔超声均未见明显异常。眼科检查：双眼底未见明显异常，未见角膜异常，考虑患者进食红虾和药酒后起病，不能除外急性间质性肾炎，入院后给予口服醋酸泼尼松片30 mg、1次/日抗炎、抑制免疫，氯沙坦钾50 mg、1次/日及黄葵胶囊降尿蛋白治疗。

肾脏病理报告：光镜：36个肾小球，肾小球体积增大，6个全球硬化(17%)，足细胞广泛空泡样变，部分毛细血管袢皱缩、开放不良，壁层上皮细胞节段增殖，包曼氏囊壁节段增厚。肾小管见灶性、轻度萎缩，部分上皮细胞空泡样变，管腔内偶见蛋白管型。间质见灶性、轻度炎细胞浸润，炎细胞以淋巴/单核细胞为主，见灶性、轻度纤维化，见图1。免疫荧光(3个肾小球)：IgG(-)、IgA(-)、IgM(-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、纤维蛋白原(-)，考虑足细胞病，建议送电镜排除Fabry病。根据光镜病理结果给予停用糖皮质激素。电镜：肾小球毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞。肾小囊壁层细胞空泡变性，脏层上皮细胞肿胀、空泡变性，呈泡沫状，次级溶酶体增多并见髓样小体和斑马小体，足突弥漫融合。1个系膜区可见微管样结构，直径约30 nm。未见电子致密物沉积。肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质无特殊病变。病理诊断：符合Fabry病肾病，见图2。基因检测：GLA基因的EX6/CDS6检出c.973G>C突变，氨基酸变化为p.Gly325Arg；染色体位置chrX：100653384，为半合子错义突变；变异类型：临床意义未明，见图3～4。血β-半乳糖苷酶活性检测(比色法)：151.8 nmol/L(正常范围>90)。患者口服氯沙坦及黄葵胶囊治疗2个月后随访：24h尿蛋白定量0.597 g，血肌酐56.5 μmol/L。

注：A：足细胞广泛空泡样变，部分肾小管上皮细胞空泡样变(PAS，×400)；B：未见嗜复红物质沉积(PASM-Masson，×400)图1 Fabry病患者肾组织光镜病理图片

注：A：可见髓样小体(×3 000)；B：可见斑马小体(×3 000)图2 Fabry病患者肾组织电镜病理图片

讨 论

Fabry病是一种X染色体连锁隐性遗传疾病，位于Xq22上的GLA基因发生突变，使得该基因编码的α-Gal A缺乏，鞘糖脂蓄积于肾脏、心脏、神经系统、皮肤、胃肠道、眼等组织细胞的溶酶体，从而导致细胞功能障碍，出现多系统受累。该病的患病率约1/117 000～1/40 000[1]。男性半合子起病往往早于女性杂合子，且病情重于女性。

由于代谢产物的蓄积是一个渐进的过程，因此临床表现也随着年龄的变化而会有所不同。Fabry病通常在儿童时期出现首发症状，表现为手足烧灼样疼痛或感觉异常，发热、应激、运动、饮酒均可诱发。其他症状还包括少汗或无汗，发热，冷/热不耐受，脂肪不耐受，餐后发作性腹痛、腹泻、恶心呕吐，皮肤血管角质瘤，角膜涡状混浊，耳鸣、听力下降等[2-3]。在Fabry病患者中多达50%男性和20%女性有肾脏受累的表现[4]，光镜下可以看到组织细胞空泡样改变，电镜表现为典型的嗜锇性同心圆板层样包涵体(髓样小体和斑马小体)，一般在20岁以后出现轻到中度蛋白尿，逐渐发展为肾衰竭。心脏和神经系统可出现左心室肥厚、心肌缺血、心律失常、心力衰竭、缺血性脑血管病等并发症[2-3]。对高危患者的筛查结果显示[2]，Fabry病在年轻卒中患者中占0.5%，在高血压左心室肥厚中占0.9%，在特发性肥厚型心肌病中占0.5%～1%(男性为4%)，在透析患者中占0.11%～0.17%。本例患者临床症状不明显，仅表现为轻中度蛋白尿，且否认家族史，追溯病史我们发现患者平素有手足灼热或感觉异常，心电图提示左心室高电压，这些非特异性的表现均与Fabry病有关，但均被忽视，若未行肾活检则会漏诊Fabry病。

基因检测是诊断Fabry病的金标准。轻度变异的患者通常有GLA基因错义突变和不同的酶活性残留[2]。酶活性低于25%～30%便可确诊，男性患者α-Gal A的活性常明显下降，而约30%的女性患者酶活性可以在正常范围[3]。如果是临床意义未明的GLA基因突变时，则在相关组织中发现三己糖苷酰基鞘鞍醇(Gb3或GL-3)水平升高将是最终的必要条件[2]。在鉴别诊断方面，需要注意排除由羟氯喹、氯喹和胺碘酮等药物诱导的磷脂沉积症[5]。我们对本例患者的家系(包括患者及其母亲、还有同母异父的姐姐和弟弟)进行了GLA基因检测，结果显示患者本人及其母亲、还有同母异父的弟弟均在同一个基因位点发现突变，除患者本人有临床表现外，母亲和弟弟的临床表型均为正常人群。从他们的基因图可以看到，GLA基因的EX6/CDS6存在错义突变，与互补DNA参考序列相比，第973位碱基的鸟嘌呤(guanine，G)被胞嘧啶(cytosine，C)取代，导致编码蛋白的第325位氨基酸由甘氨酸(glycine，Gly)转换成精氨酸(arginine，Arg)。由于GLA基因位于X染色体上，所以患者和弟弟均为半合子，母亲为携带有突变基因的杂合子，姐姐则不存在这一突变。该突变位点c.973G>C(p.Gly325Arg)在国际千人基因组计划数据库中的频率为0，目前在国内尚未报道，国外已有该位点在Fabry病患者中检出的文献报道[6]，至于该突变位点是否为Fabry病的新发位点以及该位点的致病性还有待进一步研究。

Fabry病的特异性治疗首选酶替代疗法(enzyme replacement therapy，ERT)。临床试验和登记数据显示每两周一次使用α -半乳糖苷酶A(0.2 mg/kg)或β -半乳糖苷酶A(1.0 mg/kg)更有利于长期的肾脏转归，而且对于年轻患者获益最大[7]。一项观察性研究表明从足细胞中清除Gb3沉积物在年轻患者中是可以实现的，但是取决于累积的ERT剂量[8]。酶替代疗法需要终身每两周一次静脉输注，相比之下，酶增强治疗即隔日口服一次123 mg米加司他(migalastat)的方案更能被患者接受。在两项关键的3期临床研究中，无论是对于初治患者(FACETS研究：NCT00925301)或者对于从酶替代疗法中转换疗法的患者(ATTRACT研究：NCT01218659)，米加司他均能有效地减少代谢底物并稳定肾功能[1，9]。其他非特异性治疗如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂，通过控制蛋白尿和高血压，对延缓Fabry病的肾功能进展也能起到一定的作用[7]。本例患者使用的是非特异性治疗，给予血管紧张素II受体阻断剂治疗后，蛋白尿有所减少。

总而言之，Fabry病患病率低，临床表现不典型，有些缺乏家族遗传史，临床上很容易被误诊和漏诊。对于不明原因的肾病患者应进行肾活检特别是电镜检查，若考虑为Fabry病则需进一步行α-Gal A酶活性测定和基因检测进行确诊。特异性治疗和非特异性治疗相结合才是治疗Fabry病的最佳方案。