正清风痛宁制剂治疗慢性肾小球肾炎随机对照试验的系统评价和Meta分析❋

赵朋飞，刘春香，张俊华，秦艺珊，王 辉，万颖颖

(1. 天津中医药大学第一附属医院，天津 300381； 2. 天津中医药大学循证医学中心，天津 301617； 3. 天津中医药大学中医学院，天津 301617)

慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis,CGN)指蛋白尿、血尿、高血压、水肿为基本临床表现，其病因和发病机制尚不尽相同，但起始因素多为免疫介导的炎症。CGN的治疗主要以防止或延缓肾功能进行性恶化、改善或缓解临床症状及防治心脑血管并发症为主[1]。正清风痛宁制剂的主要成分是盐酸青藤碱，是从中药青风藤中提取的有效成分加工精制而成，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的功效，临床用于CGN，具有降血压、减少蛋白尿、抗炎的作用。本研究旨在收集正清风痛宁制剂治疗CGN的随机对照临床试验，对正清风痛宁制剂治疗CGN的疗效和安全性进行系统评价，为CGN的临床治疗及正清风痛宁制剂的临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 所纳入的文献均为随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)。

1.1.2 研究对象 年龄、性别不限，诊断标准明确，纳入病例均符合CGN诊断标准[2-4]。

1.1.3 干预措施 治疗组为正清风痛宁制剂单用或联合西药，对照组为单纯西药治疗或中药阳性药雷公藤多甙片。

1.1．4 结局指标 总有效率、24 h尿蛋白定量、中医证候疗效、血肌酐、血尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、尿红细胞、尿白细胞、细胞因子(TGF-β1)、尿酸、外周血细胞、不良反应。

1.2 排除标准

动物研究；综述、病例观察、会议论文、专家评述等非RCTs；无法获得全文；同一研究的重复发表。

1.3 文献检索

计算机检索截止至2017年12月国内外生物医学期刊发表的关于正清风痛宁治疗CGN的文献，不限语种。检索数据库包括中文数据库和外文数据库，其中中文数据库包括中国知网数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库，英文数据库包括PubMed、CoChrane library、Embase。中文检索词“正清风痛宁”“喜络明”“盐酸青藤碱”或“青藤碱”，“慢性肾炎”“慢性肾小球肾炎。”英文检索词“Zhengqing Fengtongning”or“Sinomenine”or“Sinomenium”“chronic glomerulonephritis”or“chronic nephritis。”由2名检索员独立使用主题词与自由词结合检索，尽可能全面收集符合标准的文献，无语种限制。

1.4 资料提取与质量评价

由2位评价员根据纳入和排除标准独立筛选文献和资料提取，产生分歧通过第三方讨论解决。根据《Cochrane系统评价手册》质量评价标准，评价纳入研究的方法学质量。包括一是否使用随机分组，随机方法是否正确；二是否进行分配隐藏，方法是否正确；三是对患者和结果评价者是否应用盲法，方法是否正确；四是结果呈现的数据是否完整；五是否选择性报道结果；六是否有其他偏倚。对上述6项作出“低”(试验发生偏倚的可能性最小)“高”(试验发生偏倚的可能性高)及“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚不确定)评价。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行统计分析，计数资料用相对危险度表示，计量资料以加权均数差表示，两者均用95%可信区间表达。根据P值和I2值估计异质性程度，若无统计学异质性(P>0.01，I2≤50%)时使用固定效应模型；若存在明显异质性(P≤0.01，I2>50%)应查找异质性原因或采用随机效应模型，当异质性过大时只进行描述性分析，如果文献数量充足(≥10篇)可绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

图1示，初检文献56篇，通过阅读题目、摘要与全文逐一筛选评价，51篇与纳入标准不符而被排除,最终纳入5篇中文文献发表于1999～2015年。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般情况

表1示，共纳入5篇文献354例患者(治疗组182例，对照组172例)，疗程2～3个月。3项研究[6,8-9]观察了正清风痛宁制剂加载西药治疗CGN的疗效，2项研究[5,7]观察了正清风痛宁与中药阳性药雷公藤多甙进行效果比较，4项研究[5-8]报道了不良反应。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

表2示，5项研究中均有“随机”字样，但仅有1项[5]提及随机方法，为随机数字表方法，均未提及分配隐藏方法。所有研究均未提及是否采用盲法，1项研究[7]描述了失访和退出的病例数，存在高度偏倚风险。1个研究[8]选择性地结果报告存在高度偏倚风险。

2.4 结局指标分析结果

2.4.1 总有效率 3个研究[5,8-9]报道了总有效率，但疗效指标及判定标准不完全一致，其中2项研究[5,9]参照《中药新药治疗慢性肾炎临床研究指导原则》[3-4]制订。1项研究[5]结果显示，正清风痛宁治疗组总有效率71.7%，雷公藤多甙组总有效率65%，2组治疗CGN疗效比较差异无统计学意义 (P>0.05)。1项研究[8]结果显示，正清风痛宁加载西药治疗组总有效率90.2%，西药组总有效率70.0%，2组治疗CGN疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)。另外1项研究[9]结果显示，正清风痛宁加载基础治疗组总有效率86.67%，基础治疗组总有效率73.33%，2组治疗CGN疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 纳入研究的一般情况比较

注：①总有效率；②24 h尿蛋白定量；③尿红细胞；④尿白细胞；⑤中医证候疗效；⑥主症积分；⑦不良反应；⑧丙氨酸氨基转移酶；⑨白蛋白；⑩血尿素氮；血肌酐；外周血白细胞；尿酸；TGF-β1

表2 纳入研究的质量评价

注：低(试验发生偏倚的可能性最小)、高(试验发生偏倚的可能性高)、不清楚(缺乏相关信息或偏倚不确定)

2.4.2 24 h尿蛋白定量 图2示，5项研究[5-9]报告了治疗前后24 h尿蛋白定量的变化。3项[6,8-9]研究正清风痛宁加载西药治疗对CGN的疗效为亚组1。2项研究[5,7]观察正清风痛宁与中药阳性药雷公藤多甙进行效果比较为亚组2。亚组1异质性检验：P=0.63，I2=0%，采用固定效应模型。Meta分析显示，正清风痛宁加载西药治疗组与西药对照组之间比较，差异有统计学意义[WMD=-0.48，95%CI(-0.64，-0.32),P<0.05]，提示正清风痛宁加载西药治疗组降低尿蛋白的疗效优于西药对照组。亚组2异质性检验：P=0.33，I2=0%，采用固定效应模型。Meta分析显示，正清风痛宁治疗组与雷公藤多甙对照组之间比较，差异有统计学意义[WMD=-0.27，95%CI(-0.53，-0.01)，P=0.04]，正清风痛宁治疗组降低蛋白尿效果优于雷公藤多甙对照组。

图2 正清风痛宁治疗组与对照组24 h尿蛋白的影响分析比较

2.4.3 中医证候疗效 2个研究[5,9]报道了中医证候疗效的标准，但研究的中医证型不同。其中1个研究[5]报道了治疗CGN湿热瘀结证的证候疗效，正清风痛宁治疗组总有效率85%，雷公藤多甙组76.7%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。1个研究[9]报道了脾肾气虚证的中医证候疗效比较，正清风痛宁加载基础治疗组疗效优于基础治疗组(P<0.05)。

2.4.4 血肌酐 图3示，4项研究[6-9]报告了治疗前后血肌酐的变化，3项研究[6,8-9]报告了正清风痛宁加载西药治疗对CGN的疗效，异质性检验：P=0.95，I2=0%，采用固定效应模型。Meta分析显示，正清风痛宁治疗组与对照组之间比较，差异无统计学意义[WMD=-0.22，95%CI(-6.14，5.71)，P=0.94]。1项研究[7]观察了正清风痛宁与中药阳性药雷公藤多甙进行效果比较，结果显示2组治疗前后血肌酐的变化，差异有统计学意义(P<0.05)，正清风痛宁降低血肌酐疗效优于雷公藤多甙。

2.4.5 血尿素氮 图4示，4项研究[6-9]报告了治疗前后血尿素氮的变化，3项研究[6,8-9]报告了正清风痛宁加载西药治疗对CGN的疗效，异质性检验：P=0.37，I2=1%，采用固定效应模型。Meta分析显示，正清风痛宁治疗组与对照组之间比较，差异无统计学意义[WMD=-0.04，95%CI(-0.49，0.42)，P=0.88]。1项研究[7]观察了正清风痛宁与中药阳性药雷公藤多甙的效果比较，结果显示2组治疗前后尿素氮的变化，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4.6 丙氨酸氨基转移酶 图5示，3项研究[6-8]报告了治疗前后丙氨酸氨基转移酶的变化，2项研究[6,8]报告了正清风痛宁加载西药治疗对CGN的疗效，异质性检验：P=0.82，I2=0%，采用固定效应模型。Meta分析显示，正清风痛宁治疗组与对照组之间比较，差异无统计学意义[WMD=-1.18，95%CI(-5.09，2.73)，P=0.55]。1项研究[7]观察了正清风痛宁与中药阳性药雷公藤多甙效果比较。结果显示，正清风痛宁治疗组与雷公藤多甙对照组降低丙氨酸氨基转移酶，差异有统计学意义(P<0.05)。

图3 正清风痛宁治疗组与对照组对血肌酐的影响分析

图4 正清风痛宁治疗组与对照组对血尿素氮的影响分析

图5 正清风痛宁治疗组与对照组对丙氨酸氨基转移酶的影响分析

2.4.7 尿红细胞 图6示，2项研究[5,7]报告了治疗前后尿红细胞的变化，异质性检验：P=0.08，I2=67%，采用随机效应模型。Meta分析显示，对于尿红细胞的影响，正清风痛宁治疗组与雷公藤多甙对照组比较，差异无统计学意义[WMD=-0.70，95%CI(-4.72,3.32)，P=0.73]。

2.4.8 白蛋白 2项研究[6-7]报告了治疗前后白蛋白的变化，1项研究[6]报告了正清风痛宁加载基础治疗对CGN的疗效，结果显示正清风痛宁治疗组与对照组降低白蛋白，差异无统计学意义(P>0.05)。1项研究[7]观察正清风痛宁与雷公藤多甙效果比较，结果显示，正清风痛宁治疗组与雷公藤多甙对照组降低白蛋白，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4.9 其他 1项研究[5]报告了治疗前后2组尿白细胞的变化，结果显示，正清风痛宁治疗组与雷公藤多甙对照组减少尿白细胞差异无统计学意义(P>0.05)。1项研究[7]报告了治疗前后外周血白细胞的变化，结果显示，正清风痛宁治疗组与雷公藤多甙组治疗前后对外周血白细胞的变化，差异无统计学意义(P>0.05)。

图6 正清风痛宁治疗组与对照组对尿红细胞的影响分析

1项研究[9]报告了治疗前后TGF-β1和尿酸的变化，结果显示，正清风痛宁加载基础治疗组较对照组可明显降低TGF-β1浓度(P<0.05)，对于尿酸的变化2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 不良反应

表3显示，4项研究[5-8]报告有胃肠道反应，3项研究[5-6,8]报告有皮疹、皮肤瘙痒，1项研究[7]报告有外周血白细胞下降、丙氨酸氨基转移酶升高，但均未发生严重毒副作用，经治疗或药物调整后均恢复正常。

表3 正清风痛宁治疗组与对照组不良反应情况

2.6 发表偏倚的评估

由于各研究指标纳入文献较少，因此未绘制漏斗图。

3 讨论

近年来研究表明，青藤碱具有抗炎、免疫调节作用[10]，被广泛用于治疗类风湿关节炎、CGN等免疫疾病。李晓娟等[11]实验得出，青藤碱可能通过下调单核/巨噬细胞系统炎症介质和细胞因子合成发挥抗炎、抗风湿作用。正清风痛宁制剂具有较好的降压作用，其机制可能与青藤碱抑制血管平滑肌增殖有关[12]，其抗炎作用发挥主要与抑制前列腺素和组胺合成与释放以及减少巨噬细胞中嘌呤受体P2X7的表达有关[13-14]。

本次系统评价共收集5项正清风痛宁制剂治疗CGN的临床研究包括354例CGN患者。结果表明，正清风痛宁制剂加载西药或基础治疗组能提高CGN的总有效率，改善CGN脾肾气虚证的症状，具有较好的降蛋白尿作用，降低TGF-β1的浓度，而对于改善血尿素氮、血肌酐、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白和尿酸的疗效，2组比较差异无统计学意义；正清风痛宁制剂与中药阳性药雷公藤多甙相比，正清风痛宁治疗组治疗蛋白尿、血肌酐、丙氨酸氨基转移酶优于雷公藤多甙对照组，而对于改善CGN的总有效率、湿热瘀结证症状、血尿素氮、尿红细胞、尿白细胞、白蛋白和外周血白细胞的疗效，2组比较差异无统计学意义。临床应用正清风痛宁制剂可能会引起胃肠道反应和皮疹，但多数在停药或药物调整后会恢复正常。

本研究存在的局限性，如5项研究的样本量较小，均为中文文献。纳入研究中只有1个研究[5]明确提到使用随机数字表法，其他仅提及“随机”，且所有研究献均未提及分配隐藏及盲法。各研究在干预措施、疗效标准、药物剂量不统一，研究的方法学质量评价较低，导致结果存在一定的异质性。鉴于该系统评价的局限性，今后仍需要通过大样本、多中心、高质量的临床研究，明确正清风痛宁制剂治疗CGN的疗效和安全性，为治疗CGN提供更可靠的循证医学证据。