早期肠内营养联合锦红汤对急性重症胰腺炎患者免疫功能影响

许文捷，朱培庭，钮宏文

急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种较为凶险的外科急腹症，该病的特点为病情变化快，病程长，并发症多，死亡率高，治疗棘手。目前，公认的该病主要的病理生理表现为全身性炎性反应综合征（SIRS）。然而，患者的免疫功能的障碍是导致该病变化多端的不可忽略的重要因素。因此，当今医学界在常规治疗SAP患者的同时，非常注重调节免疫功能，如早期运用肠内营养，可有效保护肠黏膜屏障，防止细菌移位，增强免疫功能。而在这方面，祖国医学有着不可替代的作用，在前期的临床研究中，发现锦红汤可以明显改善SIRS，改善肠黏膜屏障。因此，本研究早期运用经典方锦红汤联合肠内营养治疗SAP患者，以观察此治疗对患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究方法，选择2016年3月—2018年9月本院收治的74例SAP患者作为研究对象，SAP诊断符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组2014年制订的“急性胰腺炎诊治指南”，并签署知情同意书。排除标准：机械性肠梗阻、肠道占位病变、免疫功能低下者。入选的60例SAP患者中，男28例，女32例；年龄23～88岁，平均（48.3±20.6）岁；病因：胆源性胰腺炎28例，高脂血症22例，饮酒暴食8例，病因不明2例；按照随机数字表法，将患者分为肠外营养组（parenteral nutrition，PN）、肠内营养组（enteral nutrition，EN）和锦红汤+EN组。三组患者年龄、性别、病程、影像学及实验室检查等差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。见表1。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 用药方法 PN组颈内静脉置管，营养方案按照每日25 kcal/kg热量和氮0.20 g/kg标准配伍进行，酌情根据患者的耐受程度略作调整。肠外营养素选用20%力能和乐凡命（华瑞制药有限公司）。EN组要求患者入院24 h内置入鼻饲营养管至Treitz韧带下30～40 cm，连续24 h泵入瑞代肠内营养乳剂（德国费森尤斯卡比公司)，能量目标量为每日25 kcal/kg热量和氮0.20g/kg，同时根据患者的耐受程度略作调整。锦红汤+EN组在EN组治疗基础上分次灌注锦红汤（蒲公英、大黄、红藤等），2次/d，150 mL/次，同时三组患者常规给予补充水电解质，抑制胰液分泌，抑制胰酶活性，预防感染等综合治疗。

表1 三组的一般资料比较

1.3 观察指标 分别于治疗前及治疗后3天和8天早上7：00抽取空腹血15 mL，分离提取血浆于冰箱中保存。采用双抗体夹心ABC-ELISA法测定血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6（IL-6）及D-乳酸水平。采用细胞分析法测定淋巴细胞、CD3+、CD4+、CD8+水平。

2 结果

2.1 血浆TNF-α、IL-6的变化 三组治疗后血浆TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显改善（P＜0.05）。治疗后3天、8天，EN组和锦红汤+EN组血浆IL-6、TNF-α水平均较PN组显著降低，锦红汤+EN组血浆IL-6、TNF-α水平均较EN组显著降低（P＜0.05），见表 2。

表2 三组治疗前后血浆TNF-α、IL-6水平的变化

2.2 D-乳酸的变化 三组治疗后D-乳酸均较治疗前明显升高（P＜0.05）。治疗后3天，三组D-乳酸水平无明显差异（P＞0.05）。治疗后8天，D-乳酸水平虽处于高位，但EN组和锦红汤+EN组低于PN组，锦红汤+EN组低于EN组（P＜0.05），见表3。

表3 三组治疗前后血浆D-乳酸水平的比较

2.3 淋 巴 细 胞 计 数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的变化 治疗后3天，三组淋巴细胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+无明显差异（P＞0.05）。治疗后8天，EN组和锦红汤+EN组的淋巴细胞、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较PN组显著升高，CD8+较PN组降低，而锦红汤+EN组的淋巴细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较EN组显著升高，CD8+较EN组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 三组治疗前后淋巴细胞计数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的比较

注：a与PN组同期比较，P＜0.05；b与EN组同期比较，P＜0.05；c与同组治疗前比较，P＜0.05

3 讨论

目前认为SAP在促炎反应激活的同时，抗炎反应亦被激活，出现代偿性抗炎反应综合征（CARS），免疫细胞凋亡被诱导产生，表现为免疫细胞对刺激的低反应性和抗原递呈能力降低，出现所谓的免疫麻痹，使SAP患者遭受更大的打击，如继发感染[1]。因此，患者的免疫功能障碍是导致该病变化多端的重要因素。因此，当今医学界在常规治疗SAP患者的同时，非常注重调节免疫功能，如早期运用肠内营养，可有效保护肠黏膜屏障，防止细菌移位，增强免疫功能[2]。

一旦发生SAP，就有多种炎性因子参与其中，其中TNF-α是最重要的炎性因子之一，也是早期SAP始发细胞因子之一[3]。它在一定条件下对机体有利，但若过多释放，就会引起一系列组织细胞的炎性损伤。它是评估SAP预后的主要指标之一。TNF-α作为重要的始发因子和炎性介质常常导致级联反应，诱导IL-2、IL-6和其他一系列细胞因子的产生，引起局部缺血和血栓形成，从而造成更加广泛的组织损害[4-6]。本研究发现，在治疗后第3天与第8天，EN组的炎性介质TNF-α和IL-6较PN组有明显改善，其机理是EN改善了肠道屏障功能，降低了肠道细菌移位的可能性，从而降低了SAP早期炎性介质的水平，减轻了炎症反应。

在SAP发展过程中不能忽略肠黏膜屏障的功能。由于SAP治疗的需要，有一段时间或较长时间不能进食，势必导致肠黏膜萎缩，并继发肠黏膜屏障损伤致其通透性增加引起细菌移位[7-8]。D-乳酸是来源于多种肠道细菌所产生的一种代谢产物，由于人机体内的组织不产生D-乳酸，并且在体内无快速代谢酶系统，故血清中D-乳酸的出现几乎全部来源于肠道细菌。笔者前期研究已证明了D-乳酸可以作为测量肠黏膜功能损害程度的敏感指标。本研究发现PN组和EN组治疗后3天的D-乳酸水平虽比治疗前有明显升高趋势，但两组间无明显差异，治疗后8天，D-乳酸水平仍处于上升阶段，但EN组水平低于PN组。这说明SAP经过最初的一周炎性反应期后，仍处于感染的高敏感期，此时肠道的黏膜通透性明显增加，不利于患者的恢复。然而本研究又发现EN组的D-乳酸水平低于PN组，说明了SAP患者早期肠内营养干预可以降低肠黏膜通透性，减少细菌移位的发生率。

人体细胞免疫机能可以通过T淋巴细胞亚群的变化来反映[9]。它具有双面性，研究表明CD3淋巴细胞为全血T淋巴细胞，CD4细胞为辅助/诱导T淋巴细胞(Th/Ti)，Ti细胞成熟诱导Th、Ts细胞的成熟。CD8细胞可对靶细胞产生细胞介导的细胞毒作用，即直接杀伤带有特异性抗原的细胞或相应的靶细胞，对CD4细胞具有调节性抑制作用。CD4/CD8比值可反映机体的免疫功能状态[10-11]。本研究结果显示，治疗后3天，三组与治疗前相比，均出现T淋巴细胞总数减少，T辅助细胞比例降低，而T抑制细胞增加，细胞免疫功能明显受抑制。然而治疗一周后，PN组的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值显著低于EN组，提示EN组治疗从一定程度上改善了SAP患者的免疫抑制。其机理可能是早期肠内营养改善了肠黏膜功能，促进黏膜的完整性，从而促进蛋白合成，减少细菌移位，降低机体炎性反应，减轻了免疫伤害。

目前对于SAP早期免疫失衡状态，西医的常规治疗尚无法迅速改善。而祖国医学却有着不可替代的作用，笔者前期的临床研究显示锦红汤可以明显改善SIRS，改善肠黏膜屏障[12-13]。祖国医学认为，SAP是一种腑实不通，滞而化热，实热蕴结的阳明腑实证。故根据本病的中医特点，上海已故名老中医及中西医结合专家顾伯华教授和徐长生教授依据“六腑以通为用”的中医理论，自创经典方锦红汤，每每获良效。方中大黄，味苦寒，“破症瘕积聚，荡涤肠胃，留饮宿食，推陈致新，调中化食，通利水谷，安和五脏”，是清热通泻之良药，为方中之君；红藤清热止痛，消痈解毒，配伍大黄，大大增加了大黄的清泻之功，是为臣药（锦红之名即由方中君、臣药而来）；蒲公英清热解毒，消痈散结，与大黄、红藤合用，一方面增加全方的清热通下功效，另一方面弥补大黄、红藤利湿方面的相对不足[14-15]。本研究显示，SAP患者治疗后第3天，锦红汤+EN组的TNF-α、IL-6较治疗前有一定程度的下降，明显低于EN组；第8天，锦红汤+EN组的TNF-α、IL-6水平进一步下降，低于EN组。提示锦红汤具有下调机体血浆TNF-α、IL-6水平，减轻应激反应，抑制全身过度炎性反应，对维持机体功能起到相对稳定的作用。D-乳酸水平方面，锦红汤+EN组在治疗后8天上升缓慢，明显低于EN组，推测锦红汤可能具有加快胃肠蠕动，减轻肠黏膜通透性的作用。而对于中医治疗组，治疗后8天的T淋巴细胞功能与EN组相比，外周循环免疫细胞功能得到一定的改善。可能是其改善胃肠功能，保证了肠黏膜上皮细胞的营养供应，从而减轻肠功能紊乱所造成的病情加重和免疫异常。

综上所述，对于SAP患者，早期应用EN治疗减少了炎症介质的释放，如联合锦红汤可进一步减少炎症介质，降低肠黏膜通透性，维护肠道黏膜屏障的完整。从而减轻肠功能紊乱所造成的病情加重和免疫异常，减少SAP患者并发症的发生，改善预后。