心肌酶学指标和心脏超声对蒽环类药物早期心肌损伤的预测价值的相关性研究*

孙慧青

菏泽市鄄城县第二人民医院超声科，山东 鄄城 274600

蒽环类药物是一种临床常用的抗恶性肿瘤和实体肿瘤药物，具有抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切等特点，在提高癌症患者生存率有重要的临床价值，然而该类药物存在心脏毒性，且一旦产生不可逆转，尤其是当患者蒽环类药物累及剂量增加时，心脏毒性往往呈进展性，致使其病死率较高[1]。然而，目前尚无特效治疗方法，因此早期监测蒽环类药物早期心肌损伤，对积极预防蒽环类药物所引起的心脏毒性尤为重要。目前，心脏超声、心肌酶学指标对已经发生严重心脏损害的相关报道较多，但对是否能作为预测早期心肌损伤指标的相关报道则相对较少，为此，本研究将对近年我院收治的经含蒽环类药物化疗方案治疗的86例恶性肿瘤患者的临床资料进行回顾性分析，其宗旨为分析化疗前后心肌酶学指标和超声心动图变化情况对监测早期心肌损伤的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月—2019年8月期间在我院治疗的86例恶性肿瘤患者，均周期性应用含蒽环类药物化疗方案，其中男46例，女40例；年龄18～80岁，平均(42.5±2.8)岁；病情：乳腺癌34例，胃癌25例，急性白血病12例，卵巢癌8例，其他7例。另选取心脏专科健康体检者86例，其中男44例，女42例；年龄19～78岁，平均(43.6±2.5)岁，均无心血管系统疾病。两组在年龄、性别一般资料比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①均符合《肿瘤学(第2版)》的诊断标准[2]，且经病理组织学或细胞学检查证实为恶性肿瘤；②卡氏评分(Karnofsky)≥60分，预计生存期≥6个月；③所有恶性肿瘤患者均为初次发病；④均在我院肿瘤科进行周期性化疗，均完成了至少4个周期的化疗，化疗方案均含蒽环类药物，分别为FEC、EC、TEC、EC-T方案；⑤年龄18～80岁；⑥用药前未使用造成心脏损害的药物；⑦所有患者均对本研究知情，并签署知情同意书，且经我院伦理委员会批准。

排除标准：①预计生存期<6个月；②未能周期性化疗；③化疗前合并严重心肝肾功能障碍，有心肌缺血损伤史、先天性心脏病、心脏病史、心衰史；④妊娠及哺乳期女性；⑤化疗禁忌者；⑥合并急性感染、慢性全身性疾病、糖尿病、高血压、贫血；⑦；既往使用过蒽环类药物和(或)纵隔放疗；⑧化疗期间发生心肌梗死、严重心脏毒性表现及除循环系统外其他系统严重并发症和损伤者。

1.2方法 观察组患者均在接受含蒽环类药物化疗第1、4疗程结束次日3个时间点接受心肌酶学指标和心脏超声检查。对照组于健康体检时接受心肌酶学指标和心脏超声检查。

心肌酶学指标检测均采用日本Olympus2700生化自动分析仪，取清晨空腹静脉血，离心后保留血清，于分离血清后2h内采用连续检测法检测磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)，试剂均为日本Olympus公司原装试剂，全部操作严格按照说明书相关标准操作。

心脏超声检查采用美国Philip公司IE33彩色多普勒超声诊断仪，采用S3-5探头，探头频率3～8 MHz，先常规测量舒张末期、收缩末期左室内径及室壁厚度，重点记录左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDd)、二尖瓣舒张早期流速峰值/二尖瓣舒张晚期流速峰值(E/A)。再于心尖五腔切面将脉冲多普勒置于主、肺动脉瓣口检测心肌做功指数(Tei指数)，待取得良好的血流频谱，再测量主、肺动脉射血时间(b)，同时测算二、三尖瓣A峰结束至下一E峰开始时间的时间间隔(a)，根据公式Tei指数=(a-b)/b，分别计算左、右室Tei指数。以上指标均测量3～6个心动周期，并取平均值。

1.3观察指标 观察记录对照组与观察组化疗第1、4疗程心肌酶学指标和心脏超声检测结果。

2 结 果

2.1两组心肌酶学指标比较 经生化检查，观察组不同疗程的各项心肌酶学指标均高于对照组(P<0.05)，且随着化疗疗程增多，观察组左右室的各项心肌酶学指标水平逐渐增高，观察组第4疗程的左右室各项心肌酶学指标均高于同组第1疗程，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同时间点各心肌酶学指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与第1疗程比较，△P<0.05。

2.2不同时间点各心脏超声检测指标变化 经心脏超声检查，两组LVEDd、LVEF和E/A比较差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组不同疗程的左右心室Tei指数均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且随着化疗疗程增多，蒽环类药物累计剂量亦增高，观察组左右室的Tei指数逐渐增高，观察组第4疗程的左右室Tei指数均高于同组第1疗程，比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组各心脏超声指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与同组第一疗程比较，△P<0.05。

3 讨 论

蒽环类药物是临床治疗恶性肿瘤和实体肿瘤的常用药物，但该类药物会产生一系列心脏毒性损伤，增加心脏不良事件风险。蒽环类药物引起心脏毒性的机制尚未明了，但现有证据揭示[4-5]，该类药物通过铁介导的活性氧簇(ROS)触发氧自由基及促进心肌的氧化应激，而导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA(mtDNA)的损伤，从而抑制了心肌基因的表达，改变细胞的信号传导，直接破坏心肌细胞，并可形成ROS- mtDNA -ROS恶性循环，致使停止使用蒽环类药物后仍持续存在，进而易诱发慢性心脏毒性。目前，临床普遍认为[6-7]，蒽环类药物无绝对的“安全剂量”，且随着剂量加大，心脏毒性损伤越严重。因此对早期心肌损伤加强临床早期监测，以早期干预，对防止心功能进一步恶化有重要的临床价值。

心脏超声是无创检出心肌病阶段重要手段之一，通过超声心动图观察心脏形态、结构、运动等情况，并测定心脏的收缩和舒张功能，其中LVEDd可评价心脏大小，推测心肌是否发生损伤及损伤程度，LVEF可监测左心室收缩功能，E/A比值可监测左心室舒张功能[8]。有研究报道[9]，大剂量蒽环类药物会导致患者心脏收缩、舒张功能明显下降，左室后负荷明显增高，然而常规心脏超声检测指标早期心肌损伤敏感性较低。据相关研究报道[10]，当平均累积剂量在250mg/m2时，患者在2～5年后才出现左室内径增大。本研究结果显示，化疗第1、4疗程时的LVEDd、LVEF、E/A比值与化疗前比较无显著差异。结果提示，LVEDd、LVEF、E/A比值不是心肌损伤早期敏感的指标。Tei指数是心室等容收缩时间(ICT)与等容舒张时间(IRT)之和与射血时间(ET)的比值，不受心室几何形态及心室收缩压、舒张压变化的影响，但却可有效反映心脏收缩、舒张功能，当心脏收缩功能和舒张功能下降时，常引起Tei指数增高。有研究报道，Tei指数增长与蒽环类药物剂量增长呈显著相关性。本研究结果显示，观察组不同疗程的左右心室Tei指数均高于对照组，且观察组第4疗程的左右室Tei指数均高于同组第1疗程，比较差异有统计学意义。结果提示，与对照组比较，观察组心室收缩和舒张功能均较差，且随着化疗疗程增多，蒽环类药物累积剂量增高，左右心室Tei指数亦增高，并与常规心脏超声比较，更具敏感性。

CK、CK-MB等血清心肌酶可反映心肌细胞的完整性，当冠状动脉血供急剧减少或中断时，心肌组织因严重而持久的急性缺血造成心脏受损，并使大量的心肌酶自坏死心肌细胞释放入血液中，由此血液中的CK、CK-MB等心肌酶含量水平明显升高。本研究结果显示，观察组不同疗程的各项心肌酶学指标均高于对照组，且随着化疗疗程增多，观察组左右室的各项心肌酶学指标水平逐渐增高，观察组第4疗程的左右室各项心肌酶学指标均高于同组第1疗程。结果提示，心肌酶学指标可客观反映蒽环类药物对早期心肌损伤的影响，且随着化疗周期的增加，各项心肌酶学指标呈逐渐升高趋势。

综上所述，临床用来诊断蒽环类药物引起的心肌损伤的指标中，常规心脏超声不适合早期监测心肌功能损害，而Tei指数和心肌酶学指标对检测早期心肌损伤的敏感性较高，对早期监测心肌损伤有重要的临床价值。