呼气峰流速与心血管疾病的相关性

阿迪力·阿不都热西提 黄莺

【摘要】 心血管疾病（CVD）在全世界范围内都是一个重大的公共卫生问题。目前已确定的心血管危险因素并不能完全解釋心血管疾病的风险，其他未被证实的因素也可能导致其风险增加。近年来，对CVD预防筛查范围内的肺功能检测指标引起了人们的关注。目前国内外许多关于肺功能减退与心血管疾病关系的研究，分别阐述了肺功能减退与心血管疾病风险及其死亡率的关系，并用于预测风险评估及筛查心血管疾病之中。这些发现将为人们提供关于心血管疾病风险的新思路。本文对目前国内外的一些肺功能减退与心血管疾病的相关性做一综述。

【关键词】 呼气峰流速 第1秒用力呼气量 用力肺活量 心血管疾病

[Abstract] Cardiovascular disease （CVD） is a major public health problem worldwide. Current established cardiovascular risk factors do not fully explain the risk of cardiovascular disease， and other unproven factors may also contribute to the increased risk. In recent years， lung function detection indexes within the scope of CVD preventive screening have attracted peoples attention. At present， many studies on the relationship between lung function decline and cardiovascular disease at home and abroad have expounded the relationship between lung function decline and risk of cardiovascular disease and its mortality， which have been used in risk prediction assessment and screening for cardiovascular disease. These findings will provide new insights into cardiovascular risk. In this paper， the correlation between pulmonary dysfunction and cardiovascular disease is reviewed.

心血管疾病（CVD）是威胁我国居民健康的重大公共卫生问题之一。总体上看，中国CVD患病率及死亡率仍处于上升阶段，据推算我国CVD现患人数约为2.9亿，CVD死亡占居民疾病死亡构成的40%以上，居于首位，已成为重大的公共卫生问题[1]。目前确定的心血管危险因素，如年龄、男性、体重指数（BMI）、吸烟、高血压、糖尿病和高胆固醇血症，并不能完全解释心血管疾病的风险，其他未被证实的因素也可能导致其风险增加。近年来，对CVD预防筛查范围内的肺功能检测引起了人们的关注。研究表明，肺功能的减退与心血管疾病风险及其相关发病率和死亡率相关[2-5]。心血管疾病基层筛查的研究中，呼气峰流速（PEF）作为一种广泛使用的简易肺功能检测手段，主要反映呼吸道气流阻塞的程度，对其临床应用价值一直未引起足够重视。但有部分前瞻性研究表明，PEF的减退与心血管疾病风险和其死亡率相关[6-8]，并且与颈部动脉粥样硬化的发展之间具有显著关联[9]。

1 肺功能减退与心血管疾病的研究

1.1 肺功能减退与心血管风险事件的关系 发表在JACC杂志上的一项前瞻性队列研究[2]，由10 351名参与者进行大约17年的随访调查，选择肺功能指标：第1秒用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FVC）的四分位数，证实了肺功能快速下降与心血管疾病高风险相关，并且独立于已确定的心血管危险因素（包括年龄、性别、BMI、低密度脂蛋白、糖尿病、高血压、吸烟等）。在这项研究分析中，FEV1快速下降者与心力衰竭、卒中和死亡的发生率有较高的相关性，FVC快速下降者与心力衰竭和死亡的发生率有较高的相关性，FEV1和FVC快速下降者均可预测CVD事件，并独立于已确定的心血管风险因素。并且FEV1和FVC快速下降者均与发生心力衰竭（HF）风险有较高的相关性，即使在校正了潜在的混杂心血管因素和BNP之后也是如此。FEV1快速下降组尤其预示着心力衰竭发病风险的增加，这一风险预测在1年内尤其高（风险增加4倍），因此FEV1下降可能是心力衰竭的早期表现。同时，FVC快速下降组与心力衰竭的风险在整个随访过程中始终相关。对这些结果的解释可能是，FEV1的快速下降可能是亚临床心力衰竭的早期表现，可能由肺充血导致间质和肺泡水肿，随后发生气道受压，最终引起FEV1迅速下降有关[10]。此外，肺功能快速下降者与肺功能非快速下降者相比，C反应蛋白（系统性炎症的标记物）浓度更高，炎症介质的激活可能是肺功能减退与HF相关机制之一。同时，还发现FEV1和FVC快速下降组都与较高的卒中风险相关，在完全校正混杂因素的模式中，只有FEV1快速下降者与卒中的发生独立相关。结合既往的研究结果，肺功能快速下降与全身炎症激活、动脉弹性下降和高血压之间存在关联[11-13]，而这些通路可能与冠心病、缺血性脑卒中的发展有关[14-16]。

此研究提供了肺功能减退是CVD发病的一个预测因子的相关证据，肺功能的一系列变化也为临床医生提供了关于CVD风险的信息，并提示临床医生应仔细考虑FEV1快速下降患者的早期心力衰竭的变化。

1.2 肺功能减退与房颤的关系 房颤（AF）是一种常见的心律失常，与卒中、HF、痴呆和死亡率的高风险相关[17]。虽然传统危险因素可以解释部分的AF可归因危险[18]，但对非传统危险因素或亚临床疾病的研究有限[19]。有研究证实了肺功能减退与AF风险之间的关系[20-21]。其中，社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC研究）中表明，肺功能减退与房颤的高发生率呈负相关，且独立于种族、性别、吸烟和其他CVD的危险因素，且房颤患病率随着气流阻塞的严重程度而增加[22]。肺功能减退可能通过潜在机制增加房颤的风险。其一可能与心脏的结构和电生理异常有关，最近的研究表明，肺气肿与左心室肥厚、舒张功能障碍、肺静脉直径变窄和肺静脉区域的结构/电异常有关[23-25]。肺功能减退可能通过气体成分和肺动脉高压的恶化引发异位搏动[26]，导致心房压力升高，改变心房组织的电生理特性，从而触发房颤[27]。肺静脉纤维化和心房内压增高致肺静脉扩张也可能在气流阻塞的个体中导致新发房颤[28]。其二慢性全身性炎症可能参与在房颤的发病机制中[27，29]，房颤患者血浆中非特异性炎症指标如C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）的浓度较高[29-30]，且升高的白细胞计数与AF相关[27，31]。如果这些发现能够在多中心及基础性研究中得到验证，未来可能为预防房颤提供更多机会。因此，肺功能减退可能是心脏解剖功能改变和慢性炎症反应过程的一个信号或体征，最终导致房颤的发生及进展。对于肺功能减退的人群，应给予更多的关注，并有必要进行房颤筛查。

1.3 肺功能减退与糖尿病和冠心病之间的关系 目前相关研究已证实肺功能减退与心血管疾病（CVD）发病率和死亡率之间的关系[3-4]，并提出肺功能减退与致命性冠心病（CHD）风险增加密切相关，与心血管事件的死亡率增加相关[5]。此外，肺功能减退也是2型糖尿病的临床特征之一[32]。几项前瞻性研究表明，肺功能减退与2型糖尿病的进展相关[33-34]。肺功能减退不仅发生在糖尿病发病前，而且在糖尿病发病后持续恶化[32，35]。一项长达20年的前瞻性研究表明，肺功能减退（FVC和FEV1降低）与2型糖尿病和致命性冠心病事件呈负相关[35]。并且独立于已确定的危险因素和代谢危险因子（即：吸烟、体力活动、饮酒、社会阶层、BMI、冠心病病史、血压、总胆固醇、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和肝功能）。同時，肺功能减退与炎症标志物CRP和IL-6之间有很强的相关性，其潜在机制可能与炎症途径相关[33-34]。这些发现可能为肺功能减退与2型糖尿病和致命性冠心病事件之间的潜在联系提供新思路。

2 呼气峰流速与心血管疾病的研究

2.1 呼气峰流速与心血管疾病死亡率之间的关系西方人群的研究发现，PEF可预测个体未来的住院率和死亡率，并提供了PEF可用于评估个体健康状况的风险预测工具[6-7]。在中国人群的研究发现，PEF与呼吸系统疾病、心血管疾病和肺癌死亡率呈负相关[8]。同样，在糖尿病人群的研究，仍然发现PEF是死亡率的一个重要预测因素[35-36]。尽管这些关联中的潜在机制尚未清楚，但PEF作为一种廉价且易于使用的手持快速测量肺功能设备，使其更适用于评估医疗卫生保健有限地区人群中的健康状况指标，并且有望加入心血管疾病预测风险模式当中。

2.2 呼气峰流速与颈动脉粥样硬化的关系 发表在JAMA上的一项研究展示了PEF与动脉粥样硬化进展之间的关系[9]。由656名基线水平中无冠心病和脑卒中病史的受试者（年龄59～71岁）进行长达4年的随访调查，选择呼气峰流速的五分位数，将其分为五组，每组131例，根据基线心血管危险因素（年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂异常、呼吸系统疾病、颈动脉内膜厚度和颈动脉斑块情况）进行分层分析。在所有的亚组中，相对呼气峰流速值最低的受试者中颈动脉斑块的发生率较高。在从不吸烟的人群中进行了Logistic多因素分析，与PEF最高组相比，其最低组的受试者中，校正传统心血管疾病危险因素后颈动脉斑块的发生率为最高，无颈动脉斑块病史的情况下，这种联系甚至更强。排除了患有呼吸道疾病、高血压、血脂异常、糖尿病的受试者后，也观察到PEF与颈动脉斑块发生的关系。这是第一个报告PEF与颈动脉粥样硬化进展相关性的研究。其潜在的机制为PEF降低与动脉粥样硬化可能依赖于相同的病理生理过程，炎症机制可能尤为重要[37]。一方面，气道反应性和过敏性增高可能导致肺功能低下。另一方面，动脉粥样硬化被认为是一种炎症性疾病，氧化应激在呼吸和心血管疾病的发展中同时存在，PEF降低导致慢性低氧血症，动脉壁供氧需求之间的不平衡被认为是动脉粥样硬化病变发展的关键因素。

2.3 呼气峰流速用于呼吸困难之间的鉴别 肺源性呼吸困难和心源性呼吸困难病理生理机制不同，前者多系阻塞性通气障碍和气道阻力增高有关。后者多因心排量不足，机体缺氧及肺淤血，肺顺应性下降，通气做功增大，患者感呼吸困难，以限制性通气障碍和弥散障碍为主，对气道阻力的影响较小。最大呼气流量MEFV曲线能很好地反映用力呼吸周期中肺容量和气道状态，对小气道阻塞的早期诊断及鉴别具有价值，但存在设备昂贵，检查不方便，而PEF能快速简便的评价气道阻力，对两者的鉴别有积极意义。研究表明以PEF 110 L/min为界，能很好地鉴别肺源性呼吸困难和心源性呼吸困难。国内文献的报告结果认为，PEF 110 L/min为界对两者的鉴别有很好地敏感度和特异度，因此，认为PEF 110 L/min可作为一个临界点来鉴别肺源性呼吸困难和心源性呼吸困难[38]，但欧洲心脏病学会提出了肺功能的测定有助于排除气短的肺源性原因。当患者出现严重的气短和哮鸣，可以PEF<200 L/min来帮助鉴别[39]。

3 总结

PEF降低或肺功能减退可能是心血管疾病过程的一个信号或体征，最终可导致心血管疾病的发生和进展。PEF降低或肺功能减退与心血管疾病之间的关联可能由炎症机制激活有关，PEF降低或肺功能减退可能是这一过程的早期反应。PEF降低或肺功能减退可用于评估个体健康状况的风险预测工具，并且有望加入心血管疾病预测风险模式当中。PEF作为一种廉价且易于使用的手持快速测量肺功能设备，使其更适用于评估医疗卫生保健有限地区人群中的健康状况指标。

4 展望

進一步关注PEF与心血管疾病之间的关系。如果PEF或其决定因素与心血管疾病有因果关系，这种发现将为人们提供关于心血管疾病风险的新思路。可以帮助预测心血管疾病患病风险以及关于动脉硬化进展的高危人群。此外，可以将呼气峰流速指标纳入China-PAR预测十年心血管病患病风险公式中，进一步筛查心血管高危人群[40]。有必要对PEF降低或肺功能减退个体给予更多的关注。如果这些发现在人群中被重视，未来对观察到其潜在机制的研究可能为预防和筛查心血管疾病提供更多机会。心脏病学家和肺病学家之间需要加强合作，以更好地识别肺功能减退与CVD的早期改变，这将有助于管理这些危险因素，以阻止早期疾病的进展和预防。

参考文献

[1]陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志，2018，33（1）：1-8.

[2] Silvestre O M，Nadruz W Jr，Querejeta Roca G，et al.Declining Lung Function and Cardiovascular Risk：The ARIC Study[J].J Am Coll Cardiol，2018，72（10）：1109-1122.

[3] Schroeder E B，Welch V L，Couper D，et al.Lung function and incident coronary heart disease： the Atherosclerosis Risk in Communities Study[J].Am J Epidemiol，2003，158（12）：1171-1181.

[4] Sin D D，Wu L，Man S F.The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality： a population-based study and a systematic review of the literature[J].Chest，2005，127（6）：1952-1959.

[5] Engstr?m G，Hedblad B，Janzon L.Reduced lung function predicts increased fatality in future cardiac events.A population-based study[J].J Intern Med，2006，260（6）：560-567.

[6] Fragoso C A，Gahbauer E A，Van Ness P H，et al.Peak expiratory flow as a predictor of subsequent disability and death in community-living older persons[J].J Am Geriatr Soc，2008，56（6）：1014-20.

[7] Roberts M H，Mapel D W.Limited lung function： impact of reduced peak expiratory flow on health status， health-care utilization， and expected survival in older adults[J].Am J Epidemiol，2012，176（2）：127-134.

[8] Smith M，Zhou M，Wang L，et al.Peak flow as a predictor of cause-specific mortality in China： results from a 15-year prospective study of 170，000 men[J].Int J Epidemiol，2013，42（3）：803-815.

[9] Zureik M，Kauffmann F，Touboul P J，et al.Association between peak expiratory flow and the development of carotid atherosclerotic plaques[J].Arch Intern Med，2001，161（13）：1669-1676.

[10] Petersen H，Sood A，Meek P M，et al.Rapid lung function decline in smokers is a risk factor for COPD and is attenuated by angiotensin-converting enzyme inhibitor use[J].Chest，2014，145（4）：695-703.

[11] Hawkins N M，Petrie M C，Jhund P S，et al.Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease： diagnostic pitfalls and epidemiology[J].Eur J Heart Fail，2009，11（2）：130-139.

[12] Hancox R J，Poulton R，Greene J M，et al.Systemic inflammation and lung function in young adults[J].Thorax，2007，62（12）：1064-1068.

[13] Duprez D A，Hearst M O，Lutsey P L，et al.Associations among lung function，arterial elasticity，and circulating endothelial and inflammation markers： the multiethnic study of atherosclerosis[J].Hypertension，2013，61（2）：542-548.

[14] Willerson J T，Ridker P M.Inflammation as a cardiovascular risk factor[J].Circulation，2004，109（21 Suppl 1）：Ⅱ2-10.

[15] Jacobs D R Jr，Yatsuya H，Hearst M O，et al.Rate of decline of forced vital capacity predicts future arterial hypertension： the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study[J].Hypertension，2012，59（2）：219-225.

[16] Ridker P M，Everett B M，Thuren T，et al.Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease[J].N Engl J Med，2017，377（12）：1119-1131.

[17]  Lloyd-Jones D， Adams R J，Carnethon M，et al.Heart disease and stroke statistics-2010 update： a report from the American Heart Association[J].Circulation，2010，121（7）：e46-e215.

[18] Huxley R R，Lopez F L，Folsom A R，et al.Absolute and attributable risks of atrial fibrillation in relation to optimal and borderline risk factors： the Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） study[J].Circulation，2011，123（14）：1501-1508.

[19] Benjamin E J，Chen P S，Bild D E，et al.Prevention of atrial fibrillation： report from a national heart， lung， and blood institute workshop[J].Circulation，2009，119（4）：606-618.

[20] Buch P，Friberg J，Scharling H，et al.Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study[J].Eur Respir J，2003，21（6）：1012-1016.

[21] Soliman E Z，Prineas R J，Case L D，et al.Ethnic distribution of ECG predictors of atrial fibrillation and its impact on understanding the ethnic distribution of ischemic stroke in the Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） study[J].Stroke，2009，40（4）：1204-1211.

[22] Li J，Agarwal S K，Alonso A，et al.Airflow obstruction， lung function， and incidence of atrial fibrillation： the Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） study[J].Circulation，2014，129（9）：971-980.

[23] Smith B M，Kawut S M，Bluemke D A，et al.Pulmonary hyperinflation and left ventricular mass： the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis COPD Study[J].Circulation，2013，127（14）：1503-1511，1511e1-6.

[24] Barr R G，Bluemke D A，Ahmed F S，et al.Percent emphysema， airflow obstruction， and impaired left ventricular filling[J].N Engl J Med，2010，362（3）：217-227.

[25] Smith B M，Prince M R，Hoffman E A，et al.Impaired left ventricular filling in COPD and emphysema： is it the heart or the lungs？ The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis COPD Study[J].Chest，2013，144（4）：1143-1151.

[26] Ryu J H，Krowka M J，Pellikka P A，et al.Pulmonary hypertension in patients with interstitial lung diseases[J].Mayo Clin Proc，2007，82（3）：342-350.

[27] Alonso A，Tang W，Agarwal S K，et al.Hemostatic markers are associated with the risk and prognosis of atrial fibrillation： the ARIC study[J].Int J Cardiol，2012，155（2）：217-222.

[28] Kalifa J，Jalife J，Zaitsev A V，et al.Intra-atrial pressure increases rate and organization of waves emanating from the superior pulmonary veins during atrial fibrillation[J].Circulation，2003，108（6）：668-671.

[29] Issac T T，Dokainish H，Lakkis N M.Role of inflammation in initiation and perpetuation of atrial fibrillation： a systematic review of the published data[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（21）：2021-2028.

[30] Aviles R J，Martin D O，Apperson-Hansen C，et al.

Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J].Circulation，2003，108（24）：3006-3010.

[31] Rienstra M，Sun J X，Magnani J W，et al.White blood cell count and risk of incident atrial fibrillation （from the Framingham Heart Study）[J].Am J Cardiol，2012，109（4）：533-537.

[32] Yeh H C，Punjabi N M，Wang N Y，et al.Cross-sectional and prospective study of lung function in adults with type 2 diabetes： the Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） study[J].Diabetes Care，2008，31（4）：741-746.

[33] Ford E S，Mannino D M，National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study.Prospective association between lung function and the incidence of diabetes： findings from the National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study[J].Diabetes Care，2004，27（12）：2966-2970.

[34] Yeh H C，Punjabi N M，Wang N Y，et al.Vital capacity as a predictor of incident type 2 diabetes： the Atherosclerosis Risk in Communities study[J].Diabetes Care，2005，28（6）：1472-1479.

[35] Wannamethee S G，Shaper A G，Rumley A，et al.Lung function and risk of type 2 diabetes and fatal and nonfatal major coronary heart disease events： possible associations with inflammation[J].Diabetes Care，2010，33（9）：1990-1996.

[36] Klein B E，Moss S E，Klein R，et al.Peak expiratory flow rate： relationship to risk variables and mortality： the Wisconsin Epidemiologic Study of diabetic retinopathy[J].Diabetes Care，2001，24（11）：1967-1971.

[37] Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

[38]霍建民，劉天孚，杨光，等.呼气流速峰值在心源性和肺源性呼吸困难鉴别中的作用探讨[J].中国急救医学，2001，21（9）：532.

[39]段永建，龙力，陈旭波，等.应用肺功能检查中呼气峰流速值对心源性或肺源性呼吸困难的鉴别[J].西部医学，2007，19（4）：550-551.

[40] Yang X，Gu D.Response by Yang and Gu to Letter Regarding Article，“Predicting the 10-Year Risks of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Chinese Population： The China-PAR Project （Prediction for ASCVD Risk in China）”[J].Circulation，2017，135（13）：e822-e823.

（收稿日期：2019-11-26） （本文编辑：周亚杰）