试论miRNA在心血管疾病中的作用

孙华

摘要：心血管疾病已经成为了一种比较常见的疾病，严重威胁着人类的健康。近些年来，基于蛋白质互助网络的疾病相关的miRNA的关系已经引起了越来越多的医学领域的专家和学者的关注和研究。一系列的研究都证实，miRNA与多种疾病相关，在一些疾病中，miRNA既可能成为相应疾病的诱因，也可能会对相应的基本起到抑制作用。心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源，在心血管疾病发生中miRNAs扮演着多种角色。基于此，本文分析了miRNA的内涵，着重探讨了miRNA在心血管疾病中的作用。

关键词：miRNA；心血管疾病；内涵；作用

心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病，是一种严重威胁人类健康的常见疾病。随着人们生活水平的提升，在饮食方面有些人没有形成健康的饮食习惯，加上缺少运动，心血管疾病成为了一种比较常见的疾病。近些年来，一些研究已经表明了心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源，在心血管疾病发生中miRNAs扮演着多种角色，可以反映心脏和血管对损伤的易感性，及哺乳动物对于持久心血管功能的依赖性。

一、miRNA的内涵

miRNA最早是在1993年被发现的，目前我们已经能够清楚的了解道，miRNA尽管并不编码蛋白质，但是它对所有的哺乳动物都形成了非常大的影响，包括细胞生长与增值、发育、细胞凋亡、免疫功能及代谢等。这些小小的核糖核苷酸链（仅21到23个碱基）结合到目标信使RNA副本的互补序列上以暂停所转录的信息（即基因沉默），并从而有效地发挥基因表达的负调控作用。研究已经证明，miRNA的异常表达同时也涉及到一系列的疾病过程。

microRNAs（miRNAs）是一种非常小的，类似于siRNA的分子，由高等真核生物基因组编码，miRNA通过和靶基因mRNA碱基配对引导沉默复合体（RISC）降解mRNA或阻碍其翻译。在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长约20-25个核苷酸。miRNAs在物种进化中相当保守，在植物、动物和真菌中发现的miRNAs只在特定的组织和发育阶段表达，miRNA的组织特异性和时序性，决定组织和细胞的功能特异性，表明miRNA在细胞生长和发育过程中起多种调节作用。最近的研究表明miRNA参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。

二、miRNA在心血管疾病中的作用

在人类胚胎发育和疾病发生的过程中，miRNA 扮演着重要的调控角色。相关实验已经表明，在一些疾病中，miRNA既可能成为相应疾病的诱因，也可能会对相应的基本起到抑制作用。一些研究已经表明了心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源，在心血管疾病发生中miRNAs扮演着多种角色。

1、miRNAs是心血管致病压力相关信号通路的调控因子

相关实验已经证明，miRNAs在心血管疾病中的功能是作为致病压力相关信号通路的调控因子。比如说通常情况下心脏压力可能会引发过度并且会生成细胞外基质（ECM）和胶原沉积导致纤维化，这些都能够造成心室腔硬化和心律不齐。在纤维化和细胞外基质过度生成相关的心血管疾病中miR-29下调，在其中就意味着miRNA充当了纤维化性疾病的一致性调控因子。由此可知心血管疾病过程中miR-29下调可促进纤维化。实验已经证明miR-29能够阻碍过快和过度地生成细胞外基质，通过导入miRNA有可能就为成为治疗心血管系统纤维化和其他系统中纤维化的一种有效的途径。但是miR-29并不是完全对心血管疾病是有益的，如果过度地表达可能使有害的。以血管扩张为特征的动脉瘤就是由于细胞外基质成分丧失引起，因此miR-29活性也有可能会导致疾病恶化。

心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源，对其进行相应的研究有助于我们了解、认识心血管疾病的产生机理，能够理清那些miRNAs能够抑制心血管疾病的形成。心血管疾病已经成为影响人类健康的重大疾病之一，研究其有效的治疗方式就需要研究丰富的miRNAs资源，重要的在于研究miRNAs与心血管疾病产生的相关性，进而选择有效的药物对其进行治疗。

2、miRNAs在心血管致病中发挥着压力信号调控功能

实验已经证明，miRNAs除了在心血管疾病中的功能是作为致病压力相关信号通路的调控因子之外，miRNAs在心血管致病中还发挥着压力信号调控的功能。比如说miR-208a，有多种原因所形式的心脏压力，包括心肌梗塞、高血压等都可能导致病理性心脏重塑，进而造成相关系统调节功能的丧失，最终则会导致心力衰竭、心律失常，严重着会死亡。实验中表明，从成体α-MHC亚型转变为表达胎儿β-MHC基因是心脏病的一个标志，其中常常会伴随着心脏功能衰弱。α-MHC基因的一个内含子编码的miR-208a，在心脏中同其宿主基因一起特异性表达。miR-208a基因敲除在慢性压力条件下可避免发生病理性心脏重塑，表明miR-208a是引发大量心脏疾病压力的重要原因之一。通过系统适当地给予miR-208a抑制剂可延迟高血压心脏功能障碍的发病纪律，这些都证实了miRNA在病理性心脏重塑中的所其的关键作用，表明了miR-208a抑制剂可以对心脏疾病起到抑制作用。

miR-126在心血管致病中也能够很好地起到压力信号的调控功能。miR-126是由内皮生长因子编码基因EGFL7的一个内含子编码的内皮细胞特异性miRNA。敲除miR-126会损害血管生成信号，部分原因是因为miR-126靶标Spred1和PIK2R2随之上调。Spred1和PIK2R2的功能是分别作为促血管生成MAPK/ERK 和PI3K/Akt信号通路的负调控子。miRNAs功能丧失是出现致命性心脏疾病的重要原因。

心血管系统中的miRNAs有效调控是维护人类身体健康的重要内容，如果有的miRNAs失去其应有的功能，就会诱发各类疾病。如果在心血管系统中进行表达，就可以能引发心血管疾病。实验已经证明，miRNAs在心血管致病中发挥着压力信号调控功能。因此，心血管疾病的相关治疗需要研究miRNAs在心血管疾病中的表达，进而研究粗有效的应对策略和方式。

3、miRNAs在心血管疾病中的表达能够起到反馈的作用

通过观测miRNAs在心血管疾病中的表达就可以及时地检测人类体内将要发生的各种疾病。比如说miR-21，在对心脏压力作出反应时通过MAPK/ERK信号上调miR-21表达。miR-21可靶向MAPK/ERK级联的负调控因子Sprouty2（Spry2），因而进一步促进这一信号。系统给予胆固醇修饰的miR-21 antagomir被报道可在心脏成纤维细胞中减少MAPK信号，从而彻底防止和逆转压力负荷导致的心脏功能障碍、纤维化和肥大。

心脏压力还可通过激活钙调神经磷酸酶（calcineurin）效应子NFAT转录因子诱导miR-23a/27a/24-2簇表达。miR-23a转而抑制肌肉特异性泛素连接酶MuRF1，建立起正反馈回路导致压力依赖性的心脏肥厚。利用miRNA抑制剂敲除miR-23a可对心脏压力产生耐受，通过抑制这一正反馈环路减轻心脏肥大。Calcineurin/NFAT信号还可以诱导miR-199a表达负调控抑制性NFAT激酶Dyrk1a，进一步放大心脏中的致病信号。此外，还可通过VEGF-MAPK信号诱导miR-23a/27a/24-2簇表达，建立涉及这些miRNAs的另一个正反馈回路。这些miRNA可通过靶向MAPK抑制剂Spry2 和Sema6A，增强血管生成信号，促进血管生成。这些miRNAs与视网膜的血管病变有关联，抑制它们代表着治疗这一疾病的一种潜在策略。

通过研究miRNAs在心血管疾病中的表达，能够让我们理清心血管疾发生的机理，尤其是其中一些miRNAs的表达能够及时地检测人类体内将要发生的各种疾病，进而可以有效地相应的措施，防治疾病的发生。

三、结论

随着人们生活水平的提升，在饮食方面有些人没有形成健康的饮食习惯，加上缺少运动，心血管疾病成为了一种比较常见的疾病。近些年来，基于蛋白质互助网络的疾病相关的miRNA的关系已经引起了越来越多的医学领域的专家和学者的关注和研究。一系列的研究都证实，miRNA与多种疾病相关，如癌症、糖尿病、心脏病等，同时也为我们提供了一个发掘疾病相关靶点的有效手段。相关实验已经表明，在一些疾病中，miRNA既可能成为相应疾病的诱因，也可能会对相应的基本起到抑制作用。一些研究已经表明了心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源，在心血管疾病发生中miRNAs扮演着多种角色。通过研究miRNAs在心血管疾病中的表达，发现miRNAs是心血管致病压力相关信号通路的调控因子、在心血管致病中发挥着压力信号调控功能、在心血管疾病中的表达能够起到反馈的作用。通过研究心血管系统存在着的丰富的miRNAs，能够让我们理清心血管疾发生的机理，进而可以有针对性地研究相关治疗药物，达到治疗心血管疾病的目的。

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