氯吡格雷联合丁咯地尔对急性脑梗死患者血清hs-CRP、TNF-α及血液流变学的影响

刘琳 谢忠红 徐莹 李双阳

【摘要】 目的：探讨氯吡格雷联合丁咯地尔对急性脑梗死患者血清hs-CRP、TNF-α及血液流变学的影响。方法：选取2016年12月-2018年12月本院收治的急性脑梗死患者96例，按照随机数字表法分为对照组和研究组，各48例。对照组应用氯吡格雷治疗，研究组应用氯吡格雷联合丁咯地尔治疗。比较两组治疗前后的血液流变学变化、神经功能缺损程度评分、TNF-α水平、血清hs-CRP水平和治疗后的效果。结果：治疗后，研究组血液黏度在1、5、30、200 I/s切变率均低于对照组，血浆黏度和血小板凝聚率、纤维蛋白原均低于对照组（P<0.05）;治疗后，研究组TNF-α、血清hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05）;研究组治疗总有效率高于对照组（P<0.05）;治疗后3、7、15 d，研究组神经功能缺损程度评分均低于对照组（P<0.05）。结论：在急性脑梗死患者的治疗过程中，氯吡格雷联合丁咯地尔的治疗效果尤为理想，可改善血清hs-CRP、TNF-α和血液流变学水平，临床上应当进一步推广应用。

【关键词】 急性脑梗死 氯吡格雷 丁咯地尔 血清hs-CRP TNF-α 血液流变学

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Clopidogrel combined with Buflomedil on serum hs-CRP， TNF-α and hemorheology in patients with acute cerebral infarction. Method： A total of 96 patients with acute cerebral infarction admitted to our hospital from December 2016 to December 2018 were selected， they were divided into the control group and study group， by random number table method， 48 cases in each group. The control group was treated with Clopidogrel， while the study group was treated with Clopidogrel combined with Buflomedil. Hemorheology changes， neurological deficit score， TNF-α level， serum hs-CRP level before and after treatment and the effect after treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， the blood viscosity in the study group at 1， 5， 30， 200 I/s were lower than those in the control group， the plasma viscosity and platelet aggregation rate， fibrinogen were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α and serum hs-CRP in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of treatment in the study group was higher than that in the control group （P<0.05）. 3， 7， 15 d after treatment， the score of neurological impairment degree in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Clopidogrel combined with Buflomedil is particularly effective in the treatment of patients with acute cerebral infarction， and can improve the levels of serum hs-CRP， TNF-α and hemorheology， which should be further popularized in clinical practice.

在流行病學资料中，我国人口死亡原因主要是脑血管疾病引起的，和其他国家对比，我国脑血管病的发病率、死亡率等均高于心血管疾病，并且一直处于上升的趋势[1]。临床中为了更好地检验出急性脑梗死，往往通过反映血管炎性的标志物TNF-α和血清hs-CRP，增加急性脑梗死的诊断率[2]。有研究发现，急性脑梗死属于较为常见的脑血管疾病，这是由于脑部缺氧、缺血、血液循环障碍的局限性，导致脑组织初选软化或者缺血性坏死[3]。所以在早期对患者进行治疗，可以影响预后[4]。对治疗急性脑梗死患者使用的药物进行研究，是为了得到抑制疾病发展有效药物，同时也为了增加治疗的根据[5]。本次研究使用氯吡格雷联合丁咯地尔的治疗，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月-2018年12月本院收治的急性脑梗死患者96例，（1）纳入标准：①在进入研究前1个月内没有服用过其他治疗该病的药物;②对急性脑梗死的诊断符合全国第四届脑血管病会议制订标准，同时通过MRI、头颅CT确诊;③患者首次发病或者之前发病后并没有留下神经功能缺损;④发病时间<24 h。（2）排除标准：①大面积梗死患者;②对本次研究使用的药物过敏;③有严重的心功能不全或者房颤患者;④较为严重的精神疾病;⑤有出血倾向和活动性出血;⑥痴呆;⑦肾、肝功能均有严重障碍;⑧同时还患有严重的糖尿病（空腹状态下血糖>11.2 mmol/L）。按照随机数字表法将患者分为对照组和研究组，各48例。此次研究所有患者或家属均知情，并签署同意书表示自愿参与，且该研究经过本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 温水口服氯吡格雷（生产厂家：深圳信立泰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20120035，规格：75 mg），75 mg/次，1次/d。14 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.2.2 研究组 在对照组的基础上加用0.1 g盐酸丁咯地尔注射液（生产厂家：辅仁药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20068163，规格：5 mL︰50 mg）+250 mL 0.9%氯化钠溶液（生产厂家：北京天坛生物制品股份有限公司，批准文号：国药准字S10870001）静脉滴注，1次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标 （1）比较两组血液流变学变化。血液流变学的测定：治疗前后在患者空腹状态下抽取静脉血4 mL，并使用肝素钠抗凝。本次检测使用的是天津市唐宇医疗器械科技发展有限公司提供的LB-2A自动锥板式黏度计，检测纤维蛋白原、血浆黏度、血液黏度、血小板聚集率水平[6]。（2）比较两组治疗前后的TNF-α、血清hs-CRP水平变化。在清晨空腹状态下抽取6 mL的静脉血，并分为3 mL分别放置在2个试管中。采用酶联免疫吸附法（ELISA）对血清hs-CRP的含量进行检测，TNF-α使用的是放射免疫法评定。所有试剂盒均由上海酶联生物提供[7]。（3）比较两组的治疗效果。对治疗效果通过全国第4届脑血管病学术会议，制定的脑梗死患者临床神经功能缺损评分（NIHSS）进行评价，无效：NIHSS评分增加>19%，有效：NIHSS评分少于17%～50%，显效：NIHSS评分较少51%～100%[8]。总有效=显效+有效。（4）比较两组治疗前及治疗后3、7、15 d的神经功能缺损程度评分。神经功能缺损程度测定：使用爱丁堡一斯堪的那维亚评分（MESSS）對急性脑梗死患者进行评分，其中30～45分为重度，15～29分为中度，0～14分为轻度[9]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组48例，男26例，女22例，年龄41～82岁，平均（60.7±1.4）岁;研究组48例，男30例，女18例，年龄43～80岁，平均（59.2±1.6）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后血液流变学变化对比 两组治疗后血液黏度在1、5、30、200 I/s切变率时，均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的血小板凝聚率、血浆黏度、纤维蛋白原均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后TNF-α、血清hs-CRP水平变化对比 治疗后，两组的TNF-α、血清hs-CRP水平均低于治疗前，且研究组的TNF-α、血清hs-CRP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗效果对比 研究组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=4.019，P=0.045），见表3。

2.5 两组治疗后的神经功能缺损程度评分对比 治疗后3、7、15 d，研究组的神经功能缺损程度评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

脑梗死导致病理变化的主要原因是脑组织供血产生中断[10]。急性脑梗死中的梗死血管供应血液区域出现坏死性软化，其周围也会出现血流低灌注区，在临床中也被称之为半暗带，血供恢复后各项功能都会得到恢复和改善[11]。急性脑梗死发生的机制比较复杂，这是由于脑动脉狭窄、血管内膜损伤、脑动脉粥样硬化引起脑组织坏死、缺氧、缺血，促使神经功能发生障碍[12]。所以为了帮助患者得到有效的治疗，改善急性脑梗死症状，寻找有效的方法，并进行评价[13]。

丁咯地尔可以降低脑血管之外的阻力，增加颈动脉的血流速度，更好地改善微血管功能不足、心脑和外周的微循环障碍，以及红细胞变形性、微循环等。同时可以改善血供、有效地提高脑部缺氧组织和末梢血管的血流量，缓解血管痉挛，抑制血管收缩等[14]。除此之外丁咯地尔还可以增加血流供血、血流量，减少释放组织胺，缓解血管痉挛，减少嗜酸性粒细胞附着在其表面，同时具有轻度钙拮抗作用[15]。丁咯地尔还是一种α受体抑制剂，降低血液的黏度，提高红细胞的变性，增加脑缺氧组织和末梢血管的血流量，抑制血小板发生凝聚和血管收缩，改善其血液流动[16-17]。

氯吡格雷和血小板表面的二磷酸腺苷进行结合，可以更好地阻止血小板凝聚，属于临床中抵抗血小板凝聚较为有效的药物之一。同时作为二磷酸腺苷受体阻滞剂，可以促使糖蛋白的Ⅲa、GPⅡb和纤维蛋白原不能更好地结合，达到阻止凝聚的效果，预防复发和减少发生微栓子[18]。

临床中检测TNF-α和血清hs-CRP水平是判断急性脑梗死较为有效的方式之一，本研究结果显示，研究组治疗后的TNF-α、血清hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05），TNF-α和hs-CRP如果出现上升现象则代表着病情有所加重。血清hs-CRP可以更加敏感的判断出身体所发生的炎症，根据相关报道称，血清hs-CRP和动脉粥样硬化的发展、变化有一定的关系，可以更好地判断动脉粥样硬化对患者带来的危险性，同时也可以判断出具体的病情状态等[19]。TNF-α在临床中属于包含较多生物学功能的因子，产生的炎症反应对脑梗死、脑缺血有至关重要的作用。急性脑梗死患者发生脑动脉粥样硬化时，身体中的毛细血管和小血管会产生损伤，身体的反应性抗炎活动也会提高TNF-α水平。并且，急性脑梗死患者缺血部位的组织血肺屏障通透性也会不断扩大，外周血包含的单核巨噬细胞会进入患者的脑组织中，提高其含量。

部分学者认为，急性脑梗死发病的原因主要是因为动脉粥样硬化，并属于一个慢性的炎症过程。动脉粥样硬化产生的严重性和血清hs-CRP水平有一定的联系。血清hs-CRP是由肝脏形成的一种急性期反应蛋白，主要功能是诱导炎性的介质，多种原因导致组织受到损伤，也会导致其水平增高，炎症的发生和炎症程度和水平有关。通过近年来对其的研究发现，血清hs-CRP不仅可以作为血管炎性的标准物，而且是与动脉粥样硬化的进展、演变、发生有关[20]，也是人体中较为重要的多功能细胞因子之一。TNF-α是免疫应答和身体炎症中重要的介质。激活TNF-α在脑梗死反应中有重要作用，表达提高后可以加重急性脑梗死的发病危险和损伤[21]。因为TNF-α和血清hs-CRP是反映急性脑梗死进展和发生的主要因子，所以降低两者的水平，可以更加优异地反映出治疗效果。所以在本次研究中，两者水平都有所降低，说明氯吡格雷联合丁咯地尔治疗可以更好地控制炎性反应。

在血液流变学中血液黏度属于较为重要的指标，会受到红细胞的变形能力、红细胞的大小形态、血浆黏度、红细胞压积、红细胞聚集性等影响。本研究结果显示，治疗后，研究组血浆黏度以及血液黏度中的1、5、30、200 I/s和血小板凝聚率、纤维蛋白原均低于对照组（P<0.05）。血液属于非牛顿液体，在低切变率下，其黏度会受到聚集性、红细胞压积的影响;在高切变率下，会因为红细胞的变形能力受到影响。急性脑梗死的形成是因为血小板发生聚集，丁咯地尔可以抑制血小板的凝聚。所以可以改善血液流变学的相关指标，减轻缺氧、缺血的免疫炎性反应，改善缺血状态，降低TNF-α、hs-CRP水平避免对神经组织损伤。

研究组治疗后3、7、15 d神经功能缺损程度评分均低于对照组（P<0.05），研究组治疗总有效率高于对照组（P<0.05），可以判断出氯吡格雷联合丁咯地尔治疗急性脑梗死患者的效果，好于单独使用氯吡格雷的患者，说明两种药物联合治疗可以改善血液循环，阻止血小板聚集。

综上所述，在急性脑梗死患者的治疗过程中，氯吡格雷联合丁咯地尔的治疗效果尤为理想，可改善血清hs-CRP、TNF-α和血液流变学水平，临床上应当进一步推广应用。

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（收稿日期：2019-11-26） （本文编辑：张爽）