川芎清脑颗粒治疗偏头疼的有效性和安全性的Meta分析

陈伟峰

偏头痛是一种发病率较高的的神经血管功能障碍性疾病，在临床上，该病表现特征是中重度发作性、搏动样头痛，且发作前多伴有视觉模糊、闪光、肢体麻木等症状[1]。偏头痛的病因可能与遗传，内分泌和代谢等因素有关，具体发病机制仍无法完全阐明[2]。临床上，西医以钙离子拮抗剂作为一线用药，如盐酸氟桂利嗪胶囊，西比灵胶囊等为主[3]，而中医治疗则以祛风胜湿、活血止痛为原则，如川芎清脑颗粒等[4]。但是，由于该病病程较长，长期影响患者的日常生活质量，给患者的身体和心理造成了严重的危害[5]。

川芎清脑颗粒处方来源于明代龚廷贤所著《寿世保元》中的“清上蠲痛汤”，是中医经典名方品种；其主要组成为川芎、当归、防风、白芷、羌活、独活等14味中药。功能主治为祛风胜湿，活血止痛；临床上用于治疗风湿蒙蔽，瘀血阻滞引起的偏头痛[6]。

经过检索，目前已有多项临床研究报道川芎清脑颗粒联合常规西药治疗偏头痛且显示了较好的临床疗效。但前期由于各样本研究量较小[7-17]，无法为临床提供有意义的参考依据，同时也未检索到利用Meta分析综合评价的报道。因此，本研究采用Meta分析方法，系统评价了川芎清脑颗粒联合常规西药治疗偏头痛的疗效，以为临床治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库和SCIFINDER。中文检索词为“川芎清脑颗粒”和“偏头痛”，采用组合关键词和主题词的检索形式，限定条件为临床治疗相关的RCT；英文检索主题词为“Chuanxiong Qingnao Granules” and “Migraine”，限定条件为RCT。检索时限为各数据库自建库起至2019年7月。

1.2 纳入标准(1)研究类型：已经公开发表随机对照试验(RCT)，不限定盲法及具体的分配隐藏方法，发表语种限定为中文和英文。(2)研究对象：所有患者均依据病史及诊断等确定符合国际头痛协会制定的偏头痛诊断标准[18]，确诊为偏头痛的患者，年龄、性别及病程均不限。(3)干预措施：对照组患者采用常规治疗(如盐酸氟桂利嗪胶囊，西比灵胶囊等)，试验组患者在对照组治疗基础上联合使用川芎清脑颗粒[19，20]，2组患者的治疗周期、用量、疗程、给药途径等均不限。(4)结局指标：①总有效率；②治疗前后血液流变学指标变化情况，包括全血黏度高切、全血黏度低切、全血黏度、纤维蛋白原；③治疗前后VAS评分；④不良反应发生情况。

1.3 排除标准①研究数据不完整，只有摘要的会议论文，临床为单盲设计的研究。②患者合并使用治疗其他疾病药物的随机对照RCT。③资料提取存在困难的。④对照组或治疗组给药与干预措施未完全一致的患者，如对照组使用正天丸等。

1.4 疗效判定标准痊愈：治疗后头疼及伴随症状消失；有效：疼痛强度至少减轻2级，伴随症状明显减轻，具体表现为发作次数或疼痛持续时间至少减少2/3以上；无效：疼痛强度减轻≤1级，具体表现为疼痛持续时间缩短≤1/3。其中总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%；

1.5 资料提取首先对纳入的文献按照标准要求进行二次筛查，然后对筛查后的文献进行数据信息的提取。需要注意的是，对所有纳入的结果数据均采用2位研究员分别独立阅读，交叉核对，当遇到意见结果不一致时，按照要求增加第3位研究员参与协商、解决分歧。

1.6 质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0制定的评价指标要求，对全面提取的文献数据信息进行偏倚风险评价：①随机分配方法；②分配隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。最终根据综合结果评价指标，其中每个指标包含3个等级，即“低”“高”和“不确定”。

1.7 统计学方法采用Rev Man 5.3统计分析软件，其中采用优势比(OR)分析计数资料，而采用均数差(MD)分析计量资料；依据95%置信区间(CI)评价分析后的P值和I2值，采用χ2检验进行异质性分析，其中异质性好时，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析；而异质性不好时，P≤0.1，I2≥50%，采用随机效应模型分析，但需要进一步分析异质性来源的原因；若无法找寻异质性来源时，则仅进行描述性分析。若纳入研究足够多(n≥9)时，可运用漏斗图来进一步分析观察发表偏倚是否存在。P≤0.05表示结果具有统计学意义。

图1 文献检索流程

2 结果

2.1 纳入研究基本信息按照组合检索策略，总计检索获得相关文献147篇，然后，依据制定的纳入排除标准，逐级筛选，最终获得11篇(项)RCT，总计患者1099例[7-17]。具体筛选流程见图1。纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究文献基本信息

注：①总有效率；②治疗前后血液流变学指标变化情况，包括全血黏度高切，全血黏度低切，全血黏度，纤维蛋白原；③治疗前后VAS评分；④不良反应发生情况

2.2 纳入研究质量评价结果在纳入的11项研究中，均为RCTs，且所有纳入研究的2组实验，基线资料无统计学差异，其中9项RCTs[7-10,12,14-17]明确使用了随机，2项RCTs[14,16]描述了具体的随机方法，且均为随机数字表法，但所有RCTs均未描述具体的分配隐藏、盲法。其中具体的质量评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率11项研究均(1099例患者)报道了总有效率数据[7-17]，异质性检验结果为P=0.99,I2=0，采用固定效应模型分析。Meta结果显示，OR值及95%置信区间为[OR=3.36,95%CI(2.33,4.84)]，P<0.00001，证明试验组患者总有效率显著高于对照组，结果具有统计学意义。见图3。

2.3.2 血液流变学指标下降情况11项研究中，仅有3项研究(307例患者)报道了血液流变学指标下降情况[11-13]，异质性检验结果为P=0.08,I2=40%，采用固定效应模型分析。Meta结果显示，OR值及95%置信区间为[OR=-0.59,95%CI(-0.73,-0.46)]，P<0.00001，证明试验组患者血液流变学指标下降情况显著高于对照组，结果具有统计学意义。见图4。

图4 血液流变学指标下降情况的Meta分析结果

2.3.3VAS评分下降情况11项研究中，仅有3项研究(356例)报道了VAS评分的变化情况[14,16,17]，异质性检验结果为P=0.0002,I2=89%，采用随机效应模型分析。Meta结果显示，OR值及95%置信区间为[OR=-1.59,95%CI(-2.10,-1.09)]，P<0.00001，证明试验组患者VAS评分下降情况显著高于对照组，结果具有统计学意义，分析存在的异质性原因，可能与不同文献VAS评分的临床评价标准和主观因素等有关。见图5。

图5 VAS评分下降情况的Meta分析结果

2.3.4 不良反应5项研究(538例)报道了不良反应的发生情况[8-10,12,17]，异质性检验结果为P=1.00,I2=0%，采用固定效应模型分析。Meta结果显示，OR值及95%置信区间为[OR=0.59,95%CI(0.24,1.45)]，P值为0.25，证明试验组患者不良反应情况与对照组相比，差异不具有统计学意义。见图6。

图6 不良反应发生率的Meta分析结果

2.3.5 发表偏倚其中总有效率的报道数据较多，绘制倒漏斗图分析偏倚风险。分析结果显示，11篇文献虽分布于锥形中，但未能呈现左右对称性分布，说明纳入的文献存在一定的发表偏倚分析，但不影响合并分析结果。见图7。

图7 总有效率的倒漏斗图

3 讨论

3.1 有效性讨论川芎清脑颗粒处方来源于明代龚廷贤所著《寿世保元》中的“清上蠲痛汤”，方中川芎为君药，功能为行气活血、祛风止痛；当归、白芷、防风3味为臣药，功能为祛风解痉，活血止痛。同时，现代药理学认为，川芎清脑颗粒中的川芎对钙内流有双向调节作用，可提高血小板内cAMP水平，抑制TXA2合成酶的活性[23]，而白芷可以稳定血浆中5-HT水平，抑制血小板的聚集[24]。Meta分析研究显示，川芎清脑颗粒联合常规西药治疗偏头疼，能显著提高临床总有效率，降低患者的血液流变学黏度指标和VAS评分。

3.2 安全性讨论纳入的11篇文献中，仅有5篇报道了不良反应发生的情况，经过meta分析显示，试验组与对照组相比，差异不具有统计学意义，故本品种的安全性仍需要进一步积累数据加以验证。

3.3 不足与展望本研究尚存在一定的局限性，①纳入研究的的都是中文文献，质量不高；②纳入的文献均为阳性结果，未见阴性结果的临床试验报告，可能容易过高评价其真实治疗效果，导致发表性偏倚的产生；③VAS评分受到主观因素影响较大；④纳入的研究均未对分配隐藏，具体的盲法做描述，可能存在一定的选择性偏倚。建议在将来开展川芎清脑颗粒联合常规西药治疗偏头疼的安全性及有效性临床试验评价时，要重视随机方法、分配隐藏、盲法实施等临床研究方法学的应用以及临床报告书写的规范性，期待大样本、多中心、前瞻性的临床研究验证上述结论，特别是安全性评价，以进一步推进临床循证证据。本研究初步证实了川芎清脑颗粒联合常规西药治疗偏头疼具有较好的临床疗效，而且能够降低患者的血液流变学指标和VAS评分，安全性良好。