甲巯咪唑对Graves病患者血清FCRL3水平的影响

丹杨萍 谭丽艳 刘思聪

摘要：目的  探討甲巯咪唑对Graves病（GD）患者血清FCRL3水平的影响。方法  选取2018年11月～2019年6月我院收治的初诊GD患者30例设为初诊组，经MMI治疗3个月以上GD患者30例设为治疗组，另选取健康体检者30例设为对照组，比较三组实验室检查结果[游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、促甲状腺素受体抗体（TRAb）、FCRL3水平]，并分析FCRL3水平与上述临床检查指标的关系。结果  初诊组FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb、FCRL3水平高于对照组和治疗组，且TSH水平低于对照组和治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组FCRL3、FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb水平高于对照组，TSH水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;Spearman相关性分析显示，血清FCRL3与FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈正相关（P<0.05），与TSH呈负相关（P<0.05），与TgAb无相关性（P>0.05）;多元Logistic回归分析显示，TRAb、FCRL3、FT4是GD的独立危险因素。结论  FCRL3可能参与GD的发生发展，甲巯咪唑可能通过抑制FCRL3的过量表达，从而抑制机体甲状腺激素的分泌，起到对GD的治疗及缓解的作用。

关键词：Graves病;甲巯咪唑;FCRL3;促甲状腺素受体抗体;甲状腺过氧化物酶抗体

Abstract：Objective  To investigate the effect of methimazole on serum FCRL3 level in patients with Graves disease （GD）.Methods  30 cases of newly diagnosed GD patients admitted to our hospital from November 2018 to June 2019 were selected as the first diagnosis group， 30 cases of GD patients treated with MMI for more than 3 months were set as the treatment group， and 30 healthy patients were selected as the treatment group control group， compare the results of three groups of laboratory tests [free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， thyrotropin （TSH）， anti-thyroglobulin antibody （TgAb）， thyroid peroxidase Antibody （TPOAb）， thyrotropin receptor antibody （TRAb）， FCRL3 level]， and analyze the relationship between FCRL3 level and the above clinical examination indicators.Results  The levels of FT3， FT4， TPOAb， TRAb， TgAb， and FCRL3 in the newly diagnosed group were higher than those in the control group and the treatment group， and the TSH levels were lower than those in the control group and the treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）;The levels of FCRL3， FT3， FT4， TPOAb， TRAb， and TgAb in the treatment group were higher than those in the control group， and the TSH levels were lower than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; Spearman correlation analysis showed that serum FCRL3 was positively correlated with FT3， FT4， TPOAb， and TRAb （P<0.05）， negatively correlated with TSH （P<0.05）， and not correlated with TgAb （P>0.05）; multiple Logistic regression analysis shows that TRAb， FCRL3 and FT4 are independent risk factors for GD.Conclusion  FCRL3 may be involved in the occurrence and development of GD. Methimazole may inhibit the excessive expression of FCRL3， thereby inhibiting the secretion of thyroid hormones in the body， and play a role in the treatment and relief of GD.

Graves病（Graves disease，GD）是一种伴有甲状腺激素增多的器官特异性自身免疫疾病，临床以弥漫性增大的甲状腺、高代谢症状为主要表现，是一种多系统临床综合征。GD是甲状腺功能亢进症的主要类型，发病机制与自身免疫功能紊乱有关[1]，其中T细胞和B细胞参与介导的炎症免疫应答与其发病存在密切相关性[2]。目前我国治疗甲亢的有效药物是MMI类，即甲巯咪唑，其主要通过抑制甲状腺过氧化物酶活性，将碘的有机活化与碘-酪氨酸偶联予以阻断并抑制，从而抑制甲状腺激素的合成[3]。研究表明[4]，Fc受体样基因（FCRLs）及其代理单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs7528684可能通过刺激B细胞信号传导和破坏调节性T细胞（regulatory cells，Treg）的功能来参与GD发生发展。本研究主要探讨甲巯咪唑对Graves病患者血清FCRL3水平的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2018年11月～2019年6月在佳木斯大学附属第一医院收治的GD患者60例，均符合《内科学（第9版）》[5]中关于Graves病诊断标准（浸润性突眼除外）：①高代谢症状和体征、甲状腺肿大、血清甲状腺激素水平增高、TSH降低;②甲状腺弥漫性肿大;③胫前粘液性水肿;④TRAb、TPOAb阳性，以上诊断标准中①、②项为诊断必备条件，③、④项为诊断辅助条件;排除有自身免疫性疾病、结核病或其他可能与细胞或体液免疫力降低相关的慢性疾病的肿瘤治疗或既往治疗史者。根据治疗时间将30例初诊GD患者设为初诊组，将30例经甲巯咪唑治疗3个月以上GD患者设为治疗组，另选择同期至我院体检的健康者30名设为对照组。初诊组男13例，女17例;年龄20～60岁，平均年龄（40.40±10.94）岁;治疗组男14例，女16例;年龄22～61岁，平均年龄（40.57±11.60）岁;对照组男17例，女13例;年龄16～70岁，平均年龄（40.70±12.80）岁。三组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1药物治疗  治疗组给予甲巯咪唑片（Merck KGaA德国默克公司，批号：NT001236，规格：10 mg/片），口服，10 mg/次，3次/d，连续治疗3个月以上。

1.2.2实验室检查  所有研究对象隔夜空腹8～12 h以上，采集肘正中静脉血，使用电化学发光免疫法（德国曼海姆罗氏诊断有限公司）测定血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、低水平的循环甲状腺刺激激素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺激素受体抗体（TRAb）。另留取1份静脉血血样，室温下静置30 min，3000 r/min离心10 min，用离心机分离其血清，放置于-80℃保温箱中保存，应用ELISA法测定血清FCRL3滴度，试剂盒由上海茁叶生物科技有限公司提供，均以试剂盒说明书操作。

1.3统计学处理  采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，非参数分布资料以中位数及四分位间距[M（P25，P75）]表示，比较采用方差分析或秩和检验;计数资料以（n）表示，比较采用？字2检验或方差分析。采用Spearman相关性分析血清FCRL3与临床各指标间的关系，采用多元Logistic回归分析GD的危险因素。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1三组实验室检查结果比较  初诊组FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb、FCRL3水平高于对照组和治疗组，且TSH水平低于对照组和治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组FCRL3、FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb水平高于对照组，TSH水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 Spearman相关性分析血清FCRL3与临床各指标间的关系  FCRL3与FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈正相关（P<0.05），与TSH呈负相关（P<0.05），与TgAb无相关性（P>0.05），见表2。

2.3多元Logistic回归分析GD的危险因素  将GD患者设为因变量，FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb、TRAb、FCRL3设为自变量行多元Logistic回归分析，结果显示TRAb、FCRL3、FT4是GD的独立危险因素，见表3。

3讨论

FCRLs按照其染色体位置的顺序，分为FCRL1～FCRL6共6个免疫球蛋白超家族，FCRLs的多态参与了许多自身免疫性疾病的发生发展过程，如自身免疫性甲状腺疾病（AITD）、GD[6]和多发性硬化[7]。有研究表明[8，9]，欧洲血统和中国汉族人群中均存在FCRL3的高表达，提示FCRL3可能为GD的易感基因。FCRL3通过刺激CpG寡脱氧核苷酸（CpG ODN）与Toll样受体9（TLR9）结合诱导B细胞中的核转录因子-B（NF-B）和促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路的激活[10]，并且破坏调节性T细胞（Tregs）细胞功能[11]，在免疫应答中起到关键作用，FCRL3表达异常可能是GD形成的原因之一。有研究表明[10]，GD介导B细胞和T细胞产生炎症免疫反应的发生，在B细胞大量异常表达前存在FCRL3大量的激活与表达，从而促进B细胞及其介导的炎症反应发生，因此在GD患者中存在B细胞异常表达。

FT3，FT4是评价甲亢或者甲减，甲亢时其升高，甲减降低;而血清TPOAb、TRAb、TgAb是评价甲状腺免疫指标，属于破坏性抗体，其中TPOAb的抗体以免疫球蛋白类为主，靶抗原为甲状腺氧化物酶，而TRAb、TgAb均为甲状腺刺激性免疫球蛋白，可与TSH受体结合，通过换磷酸腺苷信号通路刺激甲状腺激素分泌过多，最终导致甲亢发生。本研究结果显示，初诊组FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb、FCRL3水平高于对照组和治疗组，且TSH水平低于对照组和治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组FCRL3、FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb水平高于对照组，TSH水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），与Hussain YS等[11]研究结果一致，说明甲巯咪唑通过抑制GD患者体内的甲状腺过氧化物酶，继而阻碍甲状腺内碘化物和酪氨酸偶联，减少FT3、FT4，从而促进甲状腺功能恢复。Spearman相关性分析显示，FCRL3与FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈正相关（P<0.05），与TSH呈负相关（P<0.05），提示FCRL3可能作用于GD的發生及发展的过程中，因此治疗组患者中血清FCRL3表达水平及其他指标低于初诊组;多元Logistic回归分析显示，FCRL3、TRAb、FT4是GD的独立危险因素，表明甲巯咪唑可能作用于FCRL3而产生抗GD的作用。

综上所述，FCRL3可能参与GD的发生发展，甲巯咪唑可能通过抑制FCRL3的过量表达，从而产生抑制B细胞所介导的炎症反应，起到对GD的治疗及缓解的作用。但本研究存在一定不足，如样本数量较少及研究人群受地域影响，且属于探索性研究，因此需要进一步证实FCRL3与甲状腺功能、甲状腺自身抗体的关系及其在GD患者体内病理机制的发展。

参考文献：

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[11]Hussain YS，Hookham JC，Allahabadia A，et al.Epidemiology， management and outcomes of Graves disease-real life data[J].Endocrine，2017（56）：568-578.

收稿日期：2019-11-18;修回日期：2019-11-28

編辑/杜帆