疏肝益肾颗粒联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床研究*

王 晶 刘同坤 郑功泽 田聪聪

乙型病毒性肝炎(hepatitis B virus，HBV)在世界范围内严重威胁人类的健康。近年来，虽然HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的应用，使得HBV感染的防治取得前所未有的进步，但是据统计，2015年约有70多万人直接死于HBV感染[1]。慢性HBV感染者中有15%～40%可能会发展为慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)[2，3]。在CHB患者中，疾病的进展、预后与病毒复制密切相关，高水平的乙肝病毒载量被作为CHB进展的唯一高风险因素。因此抗病毒治疗是阻断其进展为肝硬化、肝癌的重要方法。在CHB患者中，HBeAg(hepatitis Be antigen)阳性表明HBV在肝脏组织内复制较活跃，有研究表明，HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%的CHB患者发生HBsAg(hepatitis Bs antigen)清除[3-5]。因此，HBeAg的血清学转换可以作为CHB治疗的潜在终点。近年来，中医药对CHB疗效的研究较多，效果显著。在临床工作中发现，疏肝益肾颗粒联合恩替卡韦可以提高CHB患者HBeAg的转换率，进而提高疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年1月—2018年12月我院门诊及病房就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者60例，所有患者均符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[6]的诊断标准。排除标准：①既往曾抗病毒治疗；②肝损伤严重者，如谷丙转氨酶>10ULN，或总胆红素>2ULN；③合并其他肝炎感染者，如甲肝、丙肝、戊肝、丁肝、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、EB病毒感染、HIV感染等。受试者随机分为单药治疗组(恩替卡韦分散片)30例和联合治疗组(疏肝益肾颗粒联合恩替卡韦)30例。

1.2 治疗方法单药治疗组给予恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业有限公司生产)0.5 mg，日1次；联合治疗组在此基础上加用疏肝益肾颗粒(茵陈30 g，叶下珠30 g，柴胡10 g，炒白芍30 g，枳壳12 g，郁金12 g，熟地黄30 g，当归15 g，淫羊藿30 g，菟丝子15 g，炙甘草12 g，灵芝15 g，茯苓30 g，华润三九提供颗粒剂)日1剂，分早晚饭后温服。疗程24周。

1.3 观察指标在0、12、24周分别检测2组患者血液中谷丙转氨酶(alamine aminotransferase，ALT)、HBV-DNA、HBeAg，并做记录。比较2组患者治疗12周、24周后ALT的复常率、HBV-DNA的转阴率(HBV-DNA低于检测下限，即<100 IU/ml，记为HBV-DNA转阴)、HBeAg阴转率，客观的评价疏肝益肾颗粒联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效。

1.4 统计学方法本项研究所观察的数据，均采用SPSS 19.0统计分析软件进行分析处理，计数资料使用卡方检验；计量资料均用均数±标准差表示；以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较2组患者在性别、年龄方面比较，采用卡方检验方法，结果显示P>0.05，无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组患者治疗前ALT比较见表2。

表2 2组患者治疗前ALT比较 (例，

2.3 2组患者治疗后ALT比较2组患者治疗12周、24周分别检测ALT值，治疗12周、24周后联合治疗组ALT复常率均明显高于单药治疗组。结果显示，P<0.05，差异具有统计学意义。见表3。

表3 2组患者治疗后ALT比较 (例，

2.4 2组患者治疗前后HBV-DNA比较治疗12周后联合治疗组HBV-DNA转阴率明显高于单药治疗组，P<0.05。治疗24周后联合治疗组HBV-DNA转阴率高于单药治疗组，但是无统计学意义，P>0.05。见表4。

表4 2组患者治疗前后HBV-DNA比较 (例，

2.5 2组患者治疗前后HBeAg比较2组患者治疗12周、24周检测HBeAg转阴率明显高于单药治疗组，P<0.05。见表5。

表5 2组患者治疗前后HBeAg比较

2.6 不良反应2组患者在治疗期间均未发生不良反应。

3 讨论

CHB是严重危害人类身心健康的传染性疾病之一，全球约有20亿人曾经感染过HBV，其中有3亿以上的人成为慢性HBV感染者。大量研究发现[7，8]，HBV并未直接杀伤肝细胞，其主要发病机制是引起人体的免疫应答所致肝细胞损伤和炎症发生。乙肝病毒的复制、炎症的持续存在是CHB患者病情进展的重要因素。CHB患者发生肝硬化的年发生率达到2%～10%，其危险因素主要是肝细胞炎症、高病毒载量、HBeAg持续阳性，因此现代研究表明，控制CHB进展的关键是抗病毒治疗[9，10]。高病毒载量的CHB患者，宿主可产生免疫活动而自身清除乙肝病毒，进而发生严重的免疫相关性肝损伤。HBeAg阳性是乙肝病毒复制活跃的标志，当机体出现HBeAb时则初步判定乙肝病毒停止复制或被清除，故研究发现对于HBeAg阳性的CHB患者，抗病毒治疗的满意终点是HBV-DNA、HBeAg持续转阴。本研究以CHB进展的危险因素为观察指标，观察疏肝益肾颗粒联合恩替卡韦的治疗疗效，为中医药治疗CHB提供新方法、新思想。

中医学并无CHB的记载，根据其发病机制及临床症状，可归属于“肝着”“黄疸”“胁痛”等范畴。中医学认为CHB多为感染疫毒之邪，气郁、湿热、瘀毒聚于内，毒邪蕴结，邪正相争，气机停滞不能御邪外出而发病，感受疫毒为发病的基础，正虚毒郁为总病因病机，气是人体防御能力和抗病能力的概括，毒统称为疫毒之邪，毒邪侵袭人体，导致脏腑功能失调、气血紊乱、肝肾亏损、正气虚弱，不能抗邪外出发为此病。中医治疗力求治病求本、标本同治，注重整体观调节人体免疫力，祛邪与扶正同兼顾。

本研究认为慢性乙型病毒性肝炎急性发作期，属于以肝郁气滞为标，肾阴阳亏虚为本，病位在肝，与肾、脾有关，在治疗上以疏肝解郁、理气活血、平调阴阳为主。《素问·刺热论》中有记载：“肝热病者，小便先黄……胁满痛。”CHB患者多有黄疸、胁痛症状，故疏肝益肾颗粒方中有茵陈、叶下珠、郁金以清热利湿退黄。《本草求真》中有记载茵陈专入膀胱、胃，为治黄之首药，善解肌表之湿热，从小便而祛除。气郁则湿瘀毒阻滞不行，故方中用柴胡、白芍、枳壳以疏肝解郁、理气通络为功，气血调和，则促进肝脏局部血液循环，改善肝功能，御邪外出，降低乙肝病毒复制。正气存内、邪不可干，故中医治疗疾病时刻固护正气，因此方中有灵芝、茯苓以益气健脾、利水渗湿。现代医学研究发现[11]，CHB的发病机制多是由HBV引发的一系列免疫功能紊乱，机体免疫功能下降所致，故治疗上平调阴阳，提高免疫力，方中酌用淫羊藿、菟丝子以补肾阳，熟地黄、当归以滋阴益肾，增强机体免疫作用，抑制HBV复制，促进HBeAg阴转。诸药合用，全方共奏疏肝解郁、理气活血、平调阴阳之功。现代药理研究[12-15]，茵陈的主要成分有抗病原微生物及保护肝细胞修复的功能，降低ALT。叶下珠有保护肝脏、抗菌、抗肿瘤及清除内毒素等作用，可以降低ALT，抑制HBV复制。郁金可促进肝细胞修复、抗氧化等作用，有活血行气、利湿退黄之功。柴胡有效成分柴胡皂苷有抗炎、降低转氨酶等功效。熟地黄、当归滋阴益血，淫羊藿、菟丝子补肾壮阳，调节细胞代谢，对抗胸腺抑制性改变，增强肝肾功能。

本研究结果显示，治疗前2组患者在性别、年龄、ALT方面比较，P>0.05，无统计学意义，具有可比性。治疗12周后，2组的ALT、HBV-DNA、HBeAg比较，P<0.05，有统计学意义，联合治疗组ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率均显著高于单药治疗组。治疗24周后，2组ALT、HBeAg比较，P<0.05，有统计学意义，联合治疗组ALT复常率、HBeAg转阴率显著高于单药治疗组。疏肝益肾颗粒联合恩替卡韦联合治疗组，治疗12周、24周后ALT复常率、HBV-DNA转阴率及HBeAg转阴率均高于恩替卡韦单药治疗组。

综上所述，疏肝益肾颗粒联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性CHB的临床效率确切，可显著降低ALT，抑制HBV复制，促进HBeAg转阴，无不良反应，安全性高。