静脉注射蔗糖铁联合重组人促红细胞生成素 在血液透析贫血患者中的临床疗效及安全性

杨玉如，蒋卫杰*

（上海市静安区市北医院血透室，上海 200435）

肾性贫血是慢性肾脏病最常见的并发症之一，随着肾功能的减退，贫血的发生率逐渐升高，贫血程度也逐渐加重。据统计约50%的CKD患者合并贫血，约有一半的新透析患者在透析前未进行贫血纠正，且已经接受透析治疗的另一半，也存在许多患者不达标、重视程度低、治疗依从性差等问题[1]。长期的贫血可导致心脑血管、神经等多系统损害，且经研究发现贫血是心脑血管疾病发病的独立危险因素[2]。其中心血管疾病又是CKD患者死亡的首要原因。所以及时纠正贫血可显著降低相关疾病的发病率及患者的病死率，改善患者预后，提高生存质量[3]。本研究对46例血透贫血患者的临床资料进行回顾性分析，主要探讨静脉注射蔗糖铁联合rHuEPO的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：参照《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018年修订版）》中的相应标准[4]，且年龄≥18周岁，相同透析方式，透析频率为3次/周，每次4小时，透析病情稳定≥4周，Hb＜100g/L，无铁剂应用史≥4周，查铁指标铁蛋白（SF）≤200ug/L或（和）转铁蛋白饱和度（TSAT）≤20%。经本院伦理委员会批准同意，且患者及其家属对本次研究内容了解并知情同意。

1.1.2 排除标准：有急、慢性失血者；铁剂过敏者；择期手术者；近期有输血史及铁剂应用者；有血液系统疾病者；恶性肿瘤者；严重营养不良者；严重心、肝、肺功能不全者；急、慢性感染者；严重精神疾病者；依从性差，不能配合治疗及随访者。

1.2 一般资料

本次研究回顾性选取在2018年03月到2020年03月期间，在我院血液透析中心接受维持性血液透析治疗的贫血患者共46例，随机分为两组，每组23例患者。其中，对照组患者中有男性13例，女性10例，年龄范围在32-68岁，平均年龄（46.45±4.30）岁，包括8例慢性肾小球肾炎、8例糖尿病肾病、6例高血压肾病、1例其他肾病。观察组患者中男性15例，女性8例，年龄范围在35-68岁，平均年龄（45.16±4.25）岁，包括10例慢性肾小球肾炎、7例糖尿病肾病、6例高血压肾病。两组患者的基础资料对比无差异，P＞0.05，具有可比性。

1.3 方法

两组患者均继续行规律的血液透析治疗，适当补充叶酸或维生素B12，并透析结束时予静脉注射rHuEPO（起始时每周100～150U/kg），分2～3次或者一次10000U/周，本研究采用后者，使用重组人促红素注射液（商品名：益比奥），10000U/支，由沈阳三生制药有限责任公司生产。复查Hb1次/月，若增加Hb在10～20g/L者，继续原治疗方案；若增加Hb＞20g/L者，剂量减少25%；若增加Hb＜10g/L者，每周增加60U/kg，分3次或者每2周3次，10000U/次，本研究采用后者。Hb目标值≥115g/L，但不超过130g/L。当Hb接近130g/L时可暂停给药,直至Hb开始下降时，将rHuEPO剂量减少25%后继续治疗。对照组予口服铁剂，本研究予琥珀酸亚铁（商品名：速力菲），100mg/片，南京金陵制药厂生产，2片/次，2次/天，餐前1小时或者餐后2小时；观察组透析时予加用蔗糖铁注射液（商品名：森铁能），山西普德药业有限公司生产，100mg/支。使用方法是将100mg的蔗糖铁加入100ml的生理盐水中，首次先予小剂量的铁（一般20mg）静滴做过敏试验，观察60min后，无不适反应，继续静脉滴注，前4周2次/周，随后1次/周，10次为一个疗程，疗程结束一周后复查铁状态，达标后，维持治疗可1次/2周，若未达标，可再用一个疗程 。两组患者均每7周复查铁状况，目标值：20%＜TSAT＜50%且200ug＜SF＜500ug[4]。

1.4 观察指标

a.治疗前、治疗14周后均采集患者外周静脉血，测定比较两组患者的Hb、SF及TSAT水平；b.观察治疗过程中头痛、胸闷、恶心、腹胀、便秘的发生情况，比较不良反应发生率。

1.5 统计学方法

研究所得数据均使用SPSS 20.0软件进行数据统计分析，其中计量资料行t检验，用(±s)表示；计数资料行x2卡方检验或Fisher精确检验，用n（%）表示。P＜0.05，表示差异具有统计学意义，反之则不具有统计学意义。

2 结 果

a．治疗前，两组患者的Hb、SF及TSAT水平比较，P＞0.05，不具有统计学意义，无组间差别；治疗14周后，观察组Hb、SF及TSAT的值均高于对照组，且P＜0.05，差异均有统计学意义，详见表1。b.观察组的不良反应发生率较低，且P＜0.05，差异有统计学意义，见表2。

表1 两组患者治疗前、后贫血相关指标比较（±s）

表1 两组患者治疗前、后贫血相关指标比较（±s）

注：Hb 血红蛋白； SF 铁蛋白; TSAT 转铁蛋白饱和度。

组别 例数 Hb （g/L) SF(ug/L) TSAT(%)治疗前 治疗14周 治疗前 治疗14周 治疗前 治疗14周对照组 23 79.10±10.11 98.11±10.12 99.40±24.10 198.78±34.10 16.43±4.10 20.42±4.20观察组 23 78.02±11.09 114.25±10.02 98.65±25.10 410.12±36.00 17.52±4.90 39.42±5.10 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 两组患者?不良反应发生率对比[例（%）]

3 讨 论

肾性贫血在血液透析患者中的发病率高，且诱因多、机制复杂，如EPO生成相对或者绝对不足、红细胞寿命缩短或者发育成熟障碍、微炎症状态、透析充分性低、尿毒症毒素的影响导致骨髓等造血环境的改变、透析过程的慢性失血等消耗、消化功能减退导致铁的吸收障碍等均可导致，其中铁缺乏及EPO不足是主要病因[5]。铁离子是Hb分子重要组成部分,在维持 Hb 正常结构、生理功能中具有重要作用[6]。目前主要补铁途经是通过口服和静脉，其中口服铁剂吸收后，部分与血浆中的铁蛋白结合，在网状内皮系统内储存，成为储存铁，部分与血浆中的转铁蛋白结合，运送到骨髓中参与造血，用药方便,可补充机体缺失铁,改善贫血症状, 对非透析患者和腹膜透析患者，可首选。但血透患者缺铁状态更为严重，口服药物的整体效果与临床预期存在一定差距。蔗糖铁注射液属于一种多核氢氧化铁 ( III )- 蔗糖复合物溶液,分子量为34～60 kDa,非共价结合蔗糖分子包围多核氢氧化铁核心表面,能提高药物分子稳定性,且在血液透析中不易被清除，铁离子在特定生理条件下才会被释放,有效提高药物的利用率。同时蔗糖铁注射液进入血液后，可形成铁-碳水化合物与血浆结合后直接进入网状内皮系统，与铁蛋白结合后进入细胞内储存或经转铁蛋白输送迅至幼红细胞表面转铁蛋白受体，促进Hb的合成。同时通过注射外源性EPO可直接提高其机体内水平。故临床将两种药物联合使用，可有效改善患者贫血症状[7]。且本次回顾性对46例患者的临床资料对比研究发现，通过静脉补铁的效果较好，且可有效降低不良反应的发生率，尤其消化道不良反应，值得临床推广，这与国内相关文献的研究结论是一致的[8]。

同时近年来，新型口服抗肾性贫血药-低氧诱导因子脯胺酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）已经问世，如罗沙司他，可通过多个途经改善CKD的肾性贫血，首先，它可通过抑制HIF降解，激活HIF通路，促进内源性生理浓度EPO生成，升高其血清的水平，从而促进红细胞的分化成熟；其次，可减少补体的沉积，降低炎症介质对肾间质的损伤，有助于改善肾脏功能障碍和组织损伤，具有全身抗炎特性；再者，炎症状态可刺激肝细胞产生铁调素，其作用于表达在网状内皮细胞的膜铁转运蛋白，使之内化，从而使铁不能被释放出来被利用，但HIF-PHI可以降低铁调素水平，让膜铁转运蛋白在网状内皮细胞充分表达，释放出铁被机体利用，同时还可以上调多个铁代谢和转运相关基因的表达，增加铁的吸收和利用。从而升高血清Hb水平，且甚至无需静脉补铁，疗效不受炎症状态的影响，耐受性好，无血压升高等风险[9][10]，期待临床推广。