马来酸桂哌齐特联合丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死的疗效

郭晓莺，孙昌友，高 丽，马 彪

脑梗死是指由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，引起脑部缺氧缺血从而发生的疾病，多发病于老年人[1]。该病的具体发病机制还不明确，高脂血症、糖尿病、高血压为主要病因，血管痉挛、血管狭窄等也都可诱发该病的发生[2]。马来酸桂哌齐特又名克林澳，为一种腺苷增效剂，具有抑制腺苷脱氨酶的活性和抑制腺苷重吸收的作用[3，4]。丹参川芎嗪注射液具有降低血粘度、活血化瘀、疏通血管等诸多作用[5]。脑梗死患者多伴随有炎性因子的过量表达，其中白介素(interleukin，IL)-18分泌量显著提高。可溶性细胞间粘附分子-1(soluble inter-cellular adhesion molecule，sICAM)被证明与静息性脑梗死及脑室周围脑白质损伤有很强的关联性[6，7]。胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-1是生长调节素的一种，能模拟生长激素的一些生物学效应[8]。本文通过观察克林澳联合丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死患者的血清中IL-18、sICAM-1、IGF-1的变化，以明确两种药物联合应用的价值与作用机制。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2015-09至2018-12在我院诊治的脑梗死患者135例，根据治疗方法不同分为对照组65例，联合组70例。纳入标准：临床资料完整；年龄40～70岁；符合腔隙性脑梗死的诊断标准；患者依从性好，签署知情同意书。排除标准：患有精神病；哺乳期和妊娠妇女；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；具有本次研究使用药物过敏史的患者；自身免疫性疾病，应用免疫抑制剂史患者；心源性脑梗死患者。本研究经医院伦理委员会审批通过。两组患者年龄、病程、性别、合并疾病等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

指标联合组(n=70)对照组(n=65)t/χ2P体重指数(kg/m2)23.39±2.4422.78±2.130.5220.402病程(年)4.27±0.334.41±0.240.2440.672年龄(岁)67.39±6.2967.93±7.120.4140.488性别(n;%) 男40(57.14)38(58.46)0.0240.877 女30(42.86)27(41.54)合并疾病(n;%) 高血压13(18.57)14(21.54) 糖尿病14(20.00)11(16.92)0.4850.785 高血脂症12(17.14)9(13.85)

1.2 治疗方法 对照组给予克林澳治疗，克林澳(国药准字H20061204，北京四环制药有限公司)250 mg加入0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注，1次/d。联合组在对照组的基础上联合丹参川芎嗪注射液治疗，丹参注射液(国药准字Z32020120，江苏浦金药业有限公司)20 ml+5%葡萄糖注射液200 ml静脉滴注，1次/d。两组治疗观察均为3个月。两组也都给予胞磷胆碱注射液联合依达拉奉治疗。

1.3 观察指标 治愈：患者所有症状均消失，超声检查发现脑供血恢复正常；显效：患者症状显著缓解，超声检查发现脑供血得到一定改善；无效：没有达到以上标准，或症状加重。疗效评定标准：总有效率(%)=(治愈+显效)/例数×100.0%。

在治疗前后使用蒙特利尔认知评估量表北京版(Montreal cognitive assessment, MoCA)评估患者的认知功能，分数越高，认知功能越好。在治疗前后对患者进行颅脑超声，记录与检测基底动脉、椎动脉的血流速度。在治疗前后抽取患者的空腹静脉血5～8 ml，自然凝固30 min后常温3000 r/min，离心10 min，分离血清，-70 ℃低温冰箱保存。采用用双抗体夹心法测量血清IL-18、sICAM-1、IGF-1含量。

2 结 果

2.1 总有效率 所有患者都顺利完成治疗，治疗期间无严重不良反应发生。联合组的总有效率为97.1%，高于对照组86.2%，差异有统计学意义(P=0.020，表2)。

表2 两组脑梗死患者治疗后有效率比较 (n；%)

2.2 MoCA评分、脑血液流变学与血清IL-18、sICAM-1、IGF-1变化 两组治疗后的MoCA评分、颅脑椎动脉与基底动脉血流速度都高于治疗前，联合组评分高于对照组(P<0.05)。两组治疗后的血清IL-18、sICAM-1、IGF-1水平都低于治疗前，联合组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，表3)。

指标联合组(n=70)治疗前治疗后对照组(n=65)治疗前治疗后MoCA评分(分)13.92±2.5327.38±1.49①②14.22±3.1322.88±2.69①椎动脉血流速度(cm/s)27.33±6.3533.29±7.35①②27.09±6.1030.22±8.02①基底动脉血流速度(cm/s)26.98±6.5733.59±8.14①②26.76±7.1430.78±7.19①IL-18(pg/ml)45.55±6.7911.73±2.47①②45.22±7.1932.18±3.11①sICAM-1(ng/L)437.33±52.24128.66±38.47①②428.27±38.71231.92±28.11①IGF-1(ng/L)16.65±2.375.23±1.84①②16.32±3.859.17±2.62①

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

3 讨 论

克林澳是治疗心脑血管疾病药物，可抑制腺苷脱氨酶的活性，延迟腺苷的降解，抑制腺苷重吸收，增加了腺普在组织内蓄积的作用。但是西药治疗脑梗死的药效持续性不强，且长期使用存在一定的不良反应[9]。中医学认为，脑梗死以气血阴阳不足、脏腑虚损为本，以寒凝、血瘀、气滞、痰浊为病机[10]。丹参具有降血脂、抗凝等作用，可活血化瘀、行气止痛，且有一定的抗血栓形成作用[11]。川芎嗪能够扩张机体血管直径、提高其动脉血管通畅性，使得动脉血能够快速输送至脑组织[12]。本研究结果显示，联合组的总有效率为97.1%，高于对照组的86.2%；两组治疗后的MoCA评分都高于治疗前，联合组评分高于对照组，表明两种药物的联合使用能改善患者的认知功能，提高治疗效果。文献[13]研究显示，丹参注射液可以通过改善脑循环障碍，维持神经元突触结构完整性，对脑梗死后的认知障碍起到保护性的作用。

本研究结果显示，治疗后两组的颅脑椎动脉与基底动脉血流速度都高于治疗前，联合组也高于对照组。克林澳可抑制机体对腺苷的消除，起到增强内源性腺苷生物效应的作用，使之具有全面恢复血循环的作用[14]。丹参注射液能够保护细胞和机体免受脂质过氧化损伤，降低氧化低密度脂蛋白的生成，可以改善微循环。川芎嗪能扩张微动脉，可解除脑血管痉挛，扩张脑血管，增加脑供血，使血流加快、流量增加[15]。

脑梗死的病理过程中存在着炎性反应和免疫反应，其中IL-18与炎性反应密切相关。且IL-18与动脉粥样硬化有直接关联，降低IL-18水平能够改善能够能死患者动脉粥样硬化程度，继而降低致残率[16]。sICAM-1是内皮细胞收到刺激时释放的一种炎性因子，其在循环系统中水平的升高反映了内皮细胞的活化及损伤，内皮细胞表面的sICAM-1表达是白细胞粘附和穿越内皮细胞层的先决条件[17]。sICAM-1的表达可调节脑血管密度，与空间学习能力和记忆力有关，其高表达可以降低成人大脑海马部的神经元数量，也可通过引起氧化应激导致活性氮利用度降低，从而损伤血管内皮细胞的再生能力，最终导致脑内微循环和脑灌注损伤[18]。IGF-1在多种恶性肿瘤中出现异常高表达，能够刺激肿瘤细胞无限增殖与抑制凋亡。在胰岛素抵抗状态下，其功能被放大[19]。当IGF-1与细胞表面的IGF1R结合后，启动IGF1R信号传导，从而激发PI3k/Akt信号通路，促进细胞生长、增殖，并抑制细胞程序性凋亡。有研究表明，当IGF-1分泌和表达发生升高时就有可能导致子宫内膜的异常增生甚或癌变[20]。本研究结果显示，两组治疗后的血清IL-18、sICAM-1、IGF-1水平都低于治疗前，联合组低于对照组，表明联合用药能抑制IL-18、sICAM-1、IGF-1的表达。从机制上分析，克林澳可阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，也具有增加血中葡萄糖含量及组织摄取葡萄糖能力等药理作用，从而抑制IL-18、IGF-1的表达[21]。该药也可阻断突触的传递，降低神经元的兴奋性，增加缺血区及周边能量供应，抑制sICAM-1的表达，进一步保护了梗死灶周围受损的神经元[22]。丹参川芎嗪注射液能使血黏度降低，降低动脉脂质斑块，也具备提高纤维蛋白降解速度、抵抗血液聚合的作用，从而在联合用药中发挥协同作用[23,24]。本研究样本数量较少，存在一定的不足，且丹参川芎嗪注射液的成分复杂，具体作用价值还不明确，且对于长期预后影响没有进行随访调查，将在下一步进行深入分析。

总之，克林澳联合丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死能抑制血清IL-18、sICAM-1、IGF-1的表达，改善脑血流状况，提高患者的认知功能与总体治疗效果。