临床药师参与卡培他滨与替吉奥联用导致严重不良反应救治的病例分析

李娟 方英立

摘 要 目的：探讨临床药师在卡培他滨与替吉奥联用导致严重不良反应的临床判断及对症处理中所发挥的作用。方法：临床药师通过对卡培他滨与替吉奥联用导致严重不良反应的病例分析，探讨二者联用与严重不良反应的相关性，提出氟尿嘧啶过量导致严重毒性的应对措施。结果：临床药师积极参与患者救治过程，对不合理医嘱进行干预，及时协助医师调整患者给药方案，患者病情得以好转。结论：临床药师关注药物不良反应，协助医师保障临床用药安全。

关键词 卡培他滨 替吉奥 不良反应 药学监护

中图分类号：R979.12； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）07-0054-04

Case analysis of clinical pharmacists participation in the treatment of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules

LI Juan1， 2*， FANG Yingli1**

（1. Department of Clinical Pharmacy， Qilu Hospital of Shandong University， Jinan 250012， China； 2. Department of Clinical Pharmacy， the Second Hospital of Shandong University， Jinan 250033， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the role of clinical pharmacists in the clinical judgment and symptomatic treatment of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules. Methods： The clinical pharmacist analyzed the case of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules， explored the correlation between the combined use of two drugs and the occurrence of serious adverse reactions and then proposed countermeasures for serious adverse reactions caused by excessive fluorouracil. Results： The clinical pharmacist actively participated in the patient treatment process， intervened with unreasonable doctors orders during the treatment process and assisted the doctor to adjust the patients dosing schedule in time， which finally made the patients conditions to be improved. Conclusion： Clinical pharmacists can assist physicians in ensuring the safety of clinical medication by focusing on adverse drug reactions.

KEy WORDS capecitabine； tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules； adverse reactions； pharmaceutical care

氟尿嘧啶（5-FU）是消化道惡性肿瘤的主要治疗药物之一，由于超剂量应用、代谢酶缺乏或联合用药等原因导致体内5-FU过量，可诱发严重、致命的毒性[1]。卡培他滨是5-FU的一种前药，口服后在肝脏和肿瘤组织活化，转化为5-FU发挥抗肿瘤作用，主要用于结直肠癌、乳腺癌、胃癌的治疗[2]。替吉奥是由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奥替拉西钾（Oxo）按照1∶0.4∶1的摩尔比组成的复方制剂，主要用于胃癌及头颈部肿瘤的治疗[3]。卡培他滨和替吉奥均是在体内不同酶的作用下转化为 5-FU，进而发挥抗肿瘤作用，均属于氟尿嘧啶类抗肿瘤药物。氟尿嘧啶类药物同时应用会导致5-FU血药浓度明显升高，出现严重不良反应，甚至危及患者生命。本文为临床药师参与一例氟尿嘧啶类药物联合应用出现严重不良反应的患者的救治过程的案例分析，旨在为患者安全应用氟尿嘧啶类药物提供警示。

1 病例资料

患者，男，73岁，体质量51 kg。因“胃癌、直肠癌6周期化疗后十余天，出现口周血泡3天”入院。

患者于2018年12月开始无明显诱因出现大便带血，为鲜红色，不成形。2019-01-18患者行肠镜及胃镜检查，病理报告为：（胃窦）局灶性黏膜内腺癌；（乙状结肠）腺癌。2019-01-24患者接受腹腔镜下根治性远端胃切除（毕Ⅱ）+直肠癌根治术（Dixon术式）。患者于2019-03-26—2019-06-22应用奧沙利铂100 mg d1+替吉奥50 mg bid d1～d14方案化疗4周期，疗效评价为稳定。2019-07-30—2019-08-27患者应用奧沙利铂150 mg d1+卡培他滨1.5 g bid d1～d14方案化疗2周期，患者耐受可，未出现明显不良反应。2019-08-29始患者在家中自行服用卡培他滨（1.5 g bid）及替吉奥（50 mg bid）3 d。因出现口腔严重黏膜炎、腹泻，患者自行停药，于当地就医。2019-09-09患者因严重口腔黏膜炎、手足综合征、发热而急诊入院。

既往史：患高血压病2年余，最高血压180/80 mmHg，口服硝苯地平治疗，控制可。否认糖尿病、冠心病史，否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史，否认重大外伤、其他手术、输血史，无药物、食物过敏史。

2019-09-10部分辅助检查结果：血常规白细胞计数1.62×109/L，中性粒细胞0.74×109/L，血小板计数11×109/L。生化指标检测：谷丙转氨酶13 U/L，谷草转氨酶18 U/L，谷氨酸脱氢酶10.6 U/L，g-谷丙酰基转肽酶23 U/L，总胆红素33.3 mmol/L，直接胆红素11.9 mmol/L，间接胆红素21.4 mmol/L，肌酐59 mmol/L，尿素氮8.7 mmol/L。

入院诊断：①直肠癌；②胃癌术后恢复期；③原发性高血压；④白细胞减少；⑤血小板减少。

2 诊疗经过

患者入院后立即给予重组人粒细胞集落刺激因子针200 mg ih qd，重组人血小板生成素针15 000 IU ih qd，并多次输血小板治疗；患者存在出血风险，给予矛头蝮蛇血凝酶针1单位 im qd；患者出现粒缺性发热，给予物理降温的同时应用去甲万古霉素针0.4 g ivgtt qd，美罗培南针1 g ivgtt q8h，伏立康唑针0.2 g ivgtt q12h；给予注射用重组人白介素-11 0.5 mg 漱口 tid，、碳酸氢钠注射液10 ml 漱口 qid及0.9%氯化钠溶液10 ml 漱口tid，并加强口腔护理；给予奥美拉唑40 mg ivgtt qd抑酸保护胃黏膜；给予人血白蛋白12.5 g，ivgtt，q12h纠正低蛋白血症。

2019-09-18临床药师接到会诊邀请后，积极参与患者救治过程，判断不良反应的相关因素，并及时对患者进行用药教育。告知患者去甲万古霉素需缓慢静脉滴注，给药过程中勿乱调滴速，如果出现类过敏反应如血压降低、喘鸣、呼吸困难、皮疹、上部躯体发红等症状要及时关输液器并告知医生。伏立康唑最为常见的不良事件为视觉障碍，用药过程中若出现视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/或畏光等变化要及时告知医生。伏立康唑还易导致皮疹及光过敏反应，建议伏立康唑治疗期间避免强烈的阳光直射。并建议去甲万古霉素0.4 g每日一次静脉滴注，改为0.4 g每日2次应用，并提醒应重视患者营养治疗。2019-09-23患者血象恢复正常（图1）。2019-09-28患者出现室上性早搏，短阵房扑，N端脑钠肽前体737.30 pg/ml。请心内科专家会诊，给予患者胺碘酮150 mg，缓慢静推。20 min后患者不适症状改善，随后胺碘酮300 mg持续泵入。为减少静脉液体量，医嘱将伏立康唑静脉给药改为口服给药。次日患者心率恢复正常，改用琥珀酸美托洛尔缓释片控制心率。2019-09-30 患者N端脑钠肽前体降至291.5 pg/ml。整個治疗过程中患者肾功能无明显变化（图2）。经过全面治疗，患者感染得到有效控制，黏膜损伤、心脏毒性明显缓解，于2019-10-03出院。

3 讨论

3.1 不良反应发生机理与事件相关性分析

患者临床诊断为胃癌、直肠癌。应用奧沙利铂+替吉奥方案化疗4周期，后换用奥沙利铂+卡培他滨治疗2周期，药物选择规范。患者出院后自行同时服用卡培他滨及替吉奥3 d，出现严重口腔溃疡、腹泻及Ⅳ度骨髓抑制。已知替吉奥可能会导致重度骨髓抑制，如粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少和溶血性贫血，重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔等不良反应。卡培他滨可导致贫血、骨髓抑制、口腔黏膜炎、手足综合征等。上述药物同时应用可致不良反应叠加，出现严重不良反应的几率增加。

卡培他滨在肝脏经羧酸酯酶代谢成5 -脱氧-5-氟胞苷，后者经胞苷脱氨酶代谢成5 -脱氧-5-氟尿苷。胞苷脱氨酶过度活化，易导致5-FU过量[4]。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是代谢氟尿嘧啶的限速酶，体内80%以上的5-FU在肝脏经DPD代谢生成二氢氟尿嘧啶，再分解排出体外。它与5-FU的疗效、清除及毒性反应密切相关[5-6]。替吉奥中的吉美嘧啶选择性抑制5-FU 分解代谢酶DPD，故能提高5-FU的浓度。本病例中，患者既往单独服用卡培他滨和替吉奥并未出现明显不良反应，可排除DPD和胞苷脱氨酶异常导致5-FU过量，而将卡培他滨与替吉奥联用3 d出现严重的血液毒性及黏膜损伤等不良反应，经对症处理后各项指标趋于正常，黏膜损伤及心脏毒性明显缓解。故认为患者出现的严重不良反应很可能与卡培他滨与替吉奥联用，吉美嘧啶抑制DPD，导致5-FU浓度过高有关。

依据药品不良反应因果关系评价原则：①患者出现严重骨髓抑制与应用卡培他滨及替吉奥有合理的时间关系；②符合卡培他滨及替吉奥常见的不良反应类型；③患者停用卡培他滨及替吉奥并积极对症治疗后血常规及黏膜损伤等逐渐恢复正常。参考国家药品不良反应/时间评价标准，综合分析认为：患者上述症状很可能为卡培他滨及替吉奥导致的不良反应。

3.2 5-FU导致严重骨髓抑制及黏膜炎的处理措施

5-FU血药浓度异常升高的情况时有发生，包括机体清除5-FU功能受损、体内DPD缺乏、其他代谢酶编码基因的遗传变异、两种或几种氟尿嘧啶类药物合用、5-FU剂量计算错误等[7]，需要临床医务人员高度重视。如果出现5-FU体内浓度明显升高导致患者出现致命的不良反应，可采取处理措施，以将药物对患者的损害降至最低。处理措施包括：氟尿嘧啶解毒剂的使用和不良反应的救治。

3.2.1 解毒剂的使用

尿苷三乙酸酯（Vistogard）是美国 FDA 于 2015-12-11批准用于癌症化疗药物5-FU或卡培他滨用药过量的紧急治疗[8-9]，也可用于治疗患者按照推荐剂量正常服用氟尿嘧啶类药物后4 d内出现的严重的、甚至危及生命的中毒症状，同时适用于成人和儿童患者。

尿苷三乙酸酯可防止氟尿嘧啶类药物造成的细胞损伤和死亡。患者如果发生过量服用氟尿嘧啶类药物的情况，不论是否已经出现中毒症状，均应尽早服用尿苷三乙酸酯，患者按推荐剂量正常服用氟尿嘧啶类药物 4 d之内如果出现严重的中毒症状，也应尽快服用。尿苷三乙酸酯只能用于紧急情况，服用 5-FU、卡培他滨产生的普通不良反应不可采用尿苷三乙酸酯进行治疗，因为该药会抵消这两种化疗药物的作用和功效。服用氟尿嘧啶类药物 96 h（即 4 d）后采用尿苷三乙酸酯进行解毒的安全性与有效性不明。

该患者于2019-08-29家中自行服用卡培他滨及替吉奥，连用3 d，直至2019-09-09入院治疗，该患者已错过服用解毒剂尿苷三乙酸酯的最佳时机（96 h内服用）。因此，未给予解毒剂应用。

3.2.2 不良反应的救治措施

氟尿嘧啶类药物出现不良反应的救治措施包括：①对于存在白细胞或中性粒细胞严重降低的患者应尽快给予粒细胞集落刺激因子，对于血小板严重降低的患者应给予促血小板生成素，甚至输注血小板至血小板升至25×109/L；②给予抗生素治疗，预防可能出现的细菌或真菌感染；③可以给予丙氨酰谷氨酰胺治疗，以促进消化道黏膜修复，加强补液和维持水、电解质平衡；④隔离，病房每日紫外线消毒3次；⑤口腔护理：每日0.03%呋喃西林、3%碳酸氢钠液和甲硝唑液交替漱口。棉签沾生理盐水清洁牙齿牙龈。溃疡疼痛严重，加用20%甘露醇250 ml+5%利多卡因15 ml漱口液漱口；当口腔霉菌感染时，用3%碳酸氢钠溶液漱口，并含服氟康唑；⑥做好患者心理指导[10]。

临床药师积极参与患者救治过程，对治疗过程中不合理医嘱进行干预，并提供技术支持。临床药师在医嘱审核过程中发现去甲万古霉素0.4 g ivgtt qd，查阅说明书发现肾功能正常的成人剂量应为每日0.8～1.6 g（80万～160万单位），分2～3次缓慢静脉滴注。该患者肾功能正常，建议更改医嘱为去甲万古霉素0.4 g ivdrip q12h，主管医师采纳。此外，临床药师重点关注更改去甲万古霉素剂量后患者肾功能变化，图2显示用药期间患者的肾功能无明显变化。另外，该病例中患者存在严重口腔黏膜损伤，导致吞咽困难，进食量明显下降，存在营养不足风险，应当进行营养支持治疗。药师参照肠外肠内营养临床诊疗指南推荐意见，根据“If gut works，use it（只要胃肠道有消化吸收功能，就使用它）”指导原则，该患者胃肠道功能无明显异常，只是存在口腔黏膜严重损伤而无法吞咽，故提醒主管医师及时肠内营养治疗，主管医师采纳。

氟尿嘧啶类药物口服制剂保证治疗效果的同时，给患者带来了很大的便利，但是该类药物联合应用会导致氟尿嘧啶过量，给患者带来巨大的安全隐患。作为临床药师要严格审核医嘱，对于存在氟尿嘧啶类药物合并使用或存在潜在风险的医嘱及时提醒医师。要加强对患者的用药教育，提高患者的用药依从性，避免患者自行用药不当引起药品不良事件，将用药风险降至最低。

参考文献

[1] Garcia RAG， Saydoff JA， Bamat MK， et al. Prompt treatment with uridine triacetate improves survival and reduces toxicity due to fluorouracil and capecitabine overdose or dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency[J]. Toxicol Appl Pharmacol， 2018， 353： 67-73.

[2] Lou Y， Wang Q， Zheng J， et al. Possible pathways of capecitabine-induced hand-foot syndrome[J]. Chem Res Toxicol， 2016， 29（10）： 1591-1601.

[3] 王树滨， 吴煊， 陈晓秋， 等. 卡培他滨和替吉奥作为晚期胃癌一线诱导化疗后维持治疗的临床观察[J]. 中国肿瘤临床， 2016， 43（20）： 913-917.

[4] Kuehr T， Ruff P， Rapoport BL， et al. Phase I/II study of firstline irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid Mayo clinic schedule in patients with advanced colorectal cancer[J/OL]. BMC Cancer， 2004， 4： 36. doi： 10.1186/1471-2407-4-36.

[5] 吴沛鸿， 徐玲. DPD、MTHFR和TS表达水平与氟尿嘧啶类药物治疗消化道肿瘤疗效及预后关系的研究进展[J].现代肿瘤医学， 2019， 27（12）： 2192-2195.

[6] Roberto M， Romiti A， Botticelli A， et al. Evaluation of 5-fluorouracil degradation rate and pharmacogenetic profiling to predict toxicity following adjuvant Capecitabine[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2017， 73（2）： 157-164.

[7] Ma WW， Saif MW， El-Rayes BF， et al. Emergency use of uridine triacetate for the prevention and treatment of lifethreatening 5-fluorouracil and capecitabine toxicity[J]. Cancer， 2017， 123（2）： 345-356.

[8] 夏訓明. 美国FDA批准Vistogard作为癌症化疗药物氟尿嘧啶和卡培他滨的解毒剂[J]. 广东药学院学报， 2015， 31（6）： 802.

[9] Ison G， Beaver JA， McGuinn WD Jr， et al. FDA approval： uridine triacetate for the treatment of patients following fluorouracil or capecitabine overdose or exhibiting early-onset severe toxicities following administration of these drugs[J]. Clin Cancer Res， 2016， 22（18）： 4545-4549.

[10] 呼君瑜， 韩新彦. 侵蚀性葡萄胎氟尿嘧啶化疗致重度骨髓抑制抢救成功1例[J]. 实用医学杂志， 2012， 28（16）： 2720.