头孢西丁钠产业化工艺研究

管海英

摘 要 目的： 建立工业化合成头孢西丁钠的方法。方法：以头孢噻吩为起始原料，通过甲氧基化、去乙酰化、氨甲氧酰化三步反應合成头孢西丁钠。 结果：本方法减少副反应和水解、降解反应的发生，降低产品杂质，提高产品质量和收率，且产品质量稳定。结论：工艺操作简单，更适宜于工业化生产。

关键词 头孢噻吩 合成 头孢西丁

中图分类号：TQ465.91 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）07-0062-03

Study on industrialization of cefoxitin sodium

GUAN Haiying*

（Shanghai SPH New Asia Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To establish a method for industrial synthesis of cefoxitin sodium. Methods： Cefoxitin sodium was synthesized using cefothiophene as starting material by methoxylation， deacetylation and aminomethoxy acylation. Results： The side reaction and hydrolysis and degradation were controlled in the reaction process， impurity was reduced， and its yield and quality were improved， and furthermore the quality of the product could be kept stable. Conclusion： This process is simple， easy to operate and more suitable for industrial production.

KEy WORDS cefothiophene； synthesis； cefoxitin

头孢西丁（cefoxitin）是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素[1-3]。

目前文献报道头孢西丁的合成方法，以合成起始原料区分，主要是以7-ACA或羧基保护的7-ACA为起始原料，此合成路线反应步骤多，需要用比较昂贵难得的催化剂，副反应多，收率低，成本高，不适宜工业化生产[4-5]；以头霉素C为起始原料的工艺路线原料较难得，反应路线较长、纯化过程需要用硅胶柱或分子筛等，工序复杂，收率低、成本高，也不适宜工业化生产[6]。以头孢噻吩为起始原料[7-11]的合成路线反应选择性较高，原料易得，不需要特殊反应设备，收率和质量都有一定提高，但头孢西丁酸的合成技术难度较大，需要进一步研究和开发工艺简单、成本低、质量高，适宜于大规模工业化生产的工艺技术[13-14]。在该合成路线中，由于反应过程和后处理过程的不易控制，极易产生如下几类副产物：①水解产生的去甲酰胺基头孢西丁酸（EP杂质A）；②副反应的7-α-甲氧基头孢噻吩酸（杂质B）；③头孢噻吩内酯（杂质C）和头孢西丁内酯（杂质D）；④去甲氧基头孢西丁酸（杂质E）。而由于上述几种合成或后处理副产物的存在，导致合成的头孢西丁含杂质量过高，进而导致产率降低或品质降低。

本研究以头孢噻吩为起始原料，通过甲氧基化、去乙酰化、氨甲氧酰化三步反应合成头孢西丁钠。在合成7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的过程中，通过反应在头孢噻吩主核的7-位生成甲氧基，其次，在合成7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的的过程中，中间体头孢烷酸环己胺盐水解生成去甲酰胺基头孢西丁，这样产品中会含有去甲酰胺基头孢西丁、7-α-甲氧基头孢噻吩酸、去甲氧基头孢西丁酸、头孢噻吩内酯和头孢西丁内酯等几种主要杂质，本研究在反应过程中采用独特的控制手段，控制副反应及水解、降解杂质的生成，提高产品收率和质量。

本研究的具体合成路线见图1。

1 材料和方法1.1 主要试剂

头孢噻吩酸（河北九派制药有限公司）、苄星二醋酸盐（常州荣昌生物医药科技有限公司）、盐酸（宜兴市达华化工有限公司）、丙酮（苏州绿科化工有限公司）、二氯甲烷（上海昊化化工试剂公司）和活性炭（上海活性炭厂）均为工业品；四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、甲醇钠、环己胺、氯磺酰异氰酸酯、异辛酸钠、乙酸、偏重亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、无水硫酸钠、碳酸氢钠（化学纯，国药集团化学试剂有限公司）；特丁基次氯酸（自制）。

1.2 仪器

Agilent 1100DAD高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；6173精密pH计（上海任氏电子有限公司）；DELTA320 pH计（梅特勒-托利多公司）；JA2003N电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；S312-250电动搅拌机（上海申生科技有限公司）； DLSB-10/120型低温冷却液体循环泵（巩义市英峪予华仪器厂）。

1.3 测定方法

头孢西丁钠的测定按2015版中国药典操作[15]。

1.4 合成方法

1.4.1 7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成

室温下在烧瓶中，加入二氯甲烷260 ml，甲醇20 ml、四氢呋喃20 ml，搅拌下加入25 g头孢噻吩酸，用液氮冷却到-95 ℃，加入备好的甲醇钠溶液（80 ml甲醇和40 ml二氯甲烷，甲醇钠15. 3 g）。控温-86～-89 ℃，加完降温至-95 ℃滴加特丁基次氯酸8 g，滴加结束升温至-90 ℃，反应45 min。

反应结束后，加入偏重亚硫酸钠6 g，搅拌10 min。加入80%的醋酸18 ml，升温至-65 ℃。加入10%的氯化钠水溶液30 ml，加完后搅拌均匀，HPLC测定头孢噻吩残留量≤5%。把溶液加热至0 ℃，加入20%盐酸，调pH=2.0，静置分层，收集有机相，加水180 ml，加碳酸氢钠直至pH=7.2，静止分层，在水相中加乙酸乙酯45 ml萃取2次，合并有机相，加入无水硫酸钠6 g，搅拌20 min，过滤。滤液升温至20 ℃，滴加6.8 g环己胺+9 ml丙酮溶液，时间约45 min，pH约7.5，温度控制在15～20 ℃，结晶4 h。降温至15 ℃左右，过滤，滤饼用60 ml丙酮洗涤。在40 ℃下，真空干燥4 h，得到7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐，收率125%。

1.4.2 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成

在烧瓶中，加入去离子水130 ml，甲醇160 ml，搅拌下降温至-25 ℃，缓慢滴加10%氢氧化钠溶液55 ml，控制pH=9.5左右，温度-25 ℃，加完后搅拌反应60 min，加入80%的醋酸10 ml，升温至0 ℃，再滴加80%的醋酸控制pH=6.5左右。加入焦亚硫酸钠0.4 g，活性炭3 g，保持0 ℃搅拌20 min，过滤，用50%的甲醇水溶液洗涤活性炭，合并滤洗液，35 ℃真空浓缩至190 ml时，停止浓缩。于温度30 ℃时加入40 ml乙酸乙酯，缓慢滴加备好的苄星二醋酸盐水溶液（苄星二醋酸盐15 g+去离子水140 ml），加完，维持35 ℃下，保温搅拌90 min。降温至0 ℃，保温搅拌2 h，过滤，滤饼用50 ml丙酮洗涤。在45 ℃下，真空干燥，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，收率94%。

1.4.3 头孢西丁酸的合成

在烧瓶中，加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐50 g、四氢呋喃375 ml，降温至-50 ℃，搅拌，在60 min内加入27 g氯磺酰异氰酸酯，滴加过程保持温度-50～-45 ℃，反应60 min，原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩<1.0%时，结束反应。将反应液倒入装有105 ml去离子水的烧瓶中，保温10～12 ℃，攪拌30 min，用HPLC检查水解终点，当中间体N-氯磺酸衍生物<2.0%时，反应完全。

水解结束后升温至20～25 ℃，加入乙酸乙酯750 ml，过滤生成的苄星盐酸盐，滤饼用50 ml乙酸乙酯洗涤。把合并的母液和洗液中加入10%的氯化钠水溶液250 ml×3次，搅拌10 min，静置分层，取有机层。然后加入配制好的溶液（525 ml去离子水、氯化钠37.5 g和碳酸氢钠12.5 g），搅拌10 min，静置分层，乙酸乙酯层用75 ml 10%氯化钠水溶液萃取，合并水相。加入80%乙酸调pH=5.5，加入偏重亚硫酸钠1.5 g和10 g活性炭搅拌脱色20 min，过滤，滤饼用150 ml去离子水洗涤。合并水相，加入乙酸乙酯80 ml，升温至34 ℃，用10%的盐酸调节pH至1.9～2.1，保温搅拌1 h，降温至0 ℃，搅拌30 min，过滤，滤饼用100 ml去离子水洗涤。在50℃下，真空干燥，得到头孢西丁酸，收率82%。

1.4.4 头孢西丁钠的制备

头孢西丁酸50 g，加丙酮300 ml、甲醇100 ml，溶解后加活性炭3.5 g，脱色过滤，滤液降温至-20 ℃，滴加到预备好的异辛酸钠溶液（100 ml甲醇和400 ml丙酮，异辛酸钠22 g）中，析出固体。固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥，得到头孢西丁钠，收率96%。

2 结果

2.1 7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成工艺研究

反应温度、反应时间、甲醇的加入方式及甲醇的用量等都对对实验的影响较大，我们进行了3种甲醇钠加入方法的试验，结果表明，当头孢噻吩酸与甲醇钠的摩尔比均为1∶4.5，以甲醇钠、甲醇钠+甲醇、甲醇钠+甲醇+二氯甲烷方式加入时，7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的收率分别为1.10、1.19、1.25；同时还进行了甲醇用量试验，当甲醇钠以甲醇钠+甲醇+二氯甲烷的方式入、其用量以头孢噻吩酸与甲醇钠的摩尔比分别为1∶3.5、1∶4.5、1∶5.5加入时，7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的收率分别为1.01、1.25、1.15。通过试验确认以甲醇钠+甲醇+二氯甲烷的方式加入， 头孢噻吩酸与甲醇钠的摩尔比为1∶4.5时，产物收率最高为125%。

2.2 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成

此步反应为水解反应，由于酯和酰胺在水溶液中都比较容易水解，因此，反应pH和反应时间的控制直接影响反应产物的收率和纯度。通过实验，找到最佳的水解反应条件为滴加10%氢氧化钠调节pH为9.5、反应温度为-25 ℃、时间60 min；然后用80%的醋酸调节pH值至6.5左右，能比较好地控制副反应的发生。

2.3 头孢西丁酸的合成工艺研究

本工艺选用的是氯磺酰异氰酸酯，此物质化学性质非常活泼，分子中的氯磺酰基和异氰酸基都是很活泼的基团，碳原子和硫原子是分子中的两个亲电位点，很容易与羟基发生取代反应，在低温、中性条件下，可减少副反应和降解储物的发生。氯磺酰异氰酸酯溶液的滴加速度对反应产物的杂质影响较大，滴加太快，温度上升，氯磺酰异氰酸酯降解；太慢，发生副反应。通过实验确定在60 min内滴加完毕较佳。

2.4 头孢西丁钠稳定性研究

在25 ℃，湿度60%的条件下进行长期稳定性试验，最长留样18个月，本实验所得产品质量合格，稳定性好，单个杂质控制在<0.1%，总杂<0.5%（表1）。

3 讨论

本方法在每一步的反应或后处理过程中，采用酸/碱和温度、时间的调控，实现了尽量避免在反应过程中产生的副产物（如：甲酰胺基头孢西丁、7-α-甲氧基头孢噻吩酸、去甲氧基头孢西丁酸、头孢噻吩内酯和头孢西丁内酯等几种主要杂质），以及通过该调控的方式实现了在后处理的过程中，通过简单的步骤即可实现杂质消除的结果。从而大大减少副反应和水解、降解反应的发生，降低产品杂质，提高产品质量和收率，且产品质量稳定，工艺操作简单，更适宜于工业化生产。

参考文献

[1] 尹伟成， 彭东明， 周汨， 等. 头孢西丁钠的合成进展[J].精细化工中间体， 2014， 44（4）： 17-22.

[2] 王英杰， 秦荣， 赵义林. 头孢西丁钠的合成[J]. 大家健康（下旬版）， 2013， 7（14）： 82.

[3] Falciani M， Broggi R. Process for the production of 6-D-α-amino-p-hydroxy-phenylacetamino penicillanic acid： US 4310460[P]. 1982-01-12.

[4] 譚端明， 张黎辉， 叶澄海. 抗菌药物头孢西丁的制备工艺： CN 101007812[P]. 2007-08-01.

[5] Christensen BG， Cama LD， Karady S， et al. 7-α-Methoxy cephalosporins： US 4297488[P]. 1981-10-27.

[6] Weinstock LM. Preparation of 7-αcylamino cephalosporin derivatives： GB 1480757[P]. 1977-07-27.

[7] 卢红代， 王超， 魏曾光， 等. 头孢西丁钠的制备方法： CN101235045 A[P]. 2008-08-06.

[8] 钟建西， 祁振海， 张晓光， 等. 头孢西丁酸的制备方法： CN 2009100749599[P]. 2009-11-23.

[9] 赵振华， 杜海生， 汤沸， 等. 头孢西丁钠的合成[J]. 山东化工， 2008， 37（12）： 18-19.

[10] A. 曼卡， R. 蒙古齐， M. 泽诺尼， 等. 制备头孢西丁钠的方法： CN1903861[P]. 2007-01-31.

[11] Deshpande PB， Khadangale BP. Process for the preparation of cefoxitin： US 20060252928A1[P]. 2006-11-09.

[12] Manca A， Monguzzi， ZenoniM， et al. Process for preparing cefoxitin： EP 1748049[P]. 2006-06-21.

[13] 袁付红. 头孢西丁钠反应及溶析结晶过程研究[D]. 天津：天津大学， 2017.

[14] Oberholtzer ER， Brenner GS. Cefoxitin sodium： solution and solid-state chemical stability studies[J]. J Pharm Sci， 1979， 68（7）： 863-866.

[15] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2015版二部[M].北京： 中国医药科技出版社， 2015： 250.