2019年12月—2020年1月FDA批准新药概况

2019年12月，FDA批出5个新分子实体和2个新生物制品，分别为治疗杜氏肌营养不良症药物Vyondys 53（golodirsen）、治疗膀胱癌药物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）、治疗精神分裂症药品Caplyta（lumateperone）、视网膜染色剂TissueBlue（brilliant blue G）、治疗失眠症药品Dayvigo（lemborexant）、治疗乳腺癌药物Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）和治疗偏头痛药品Ubrelvy（ubrogepant）。

2020年1月，FDA批出2个新分子实体和1个新生物制品，分别为抗肿瘤药Ayvakit（avapritinib）、治疗甲状腺眼病藥物Tepezza（teprotumumab-trbw）和抗肿瘤药Tazverik（tazemetostat）。

1 Vyondys 53（golodirsen）

Vyondys 53被加速批准用于治疗特定的杜氏肌营养不良（DMD）患者，即存在适用于外显子53跳跃治疗的突变患者，这些患者大约占DMD患者总数的8%。DMD是一种罕见的遗传性疾病，其特征是进行性肌肉萎缩和无力，并伴有心脏和呼吸系统并发症，是最常见的X染色体相关遗传病，它是由DMD基因突变导致的抗肌萎缩蛋白缺失引起的，患者通常在3～5岁出现症状，并随着时间的推移而恶化，主要影响男孩。Vyondys 53是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。Vyondys 53的剂型为注射液，剂量为每次30 mg/kg，每周1次，静脉输注，历时35～60 min，给药前需稀释，患者需检测肾小球滤过率。

2 Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）

Padcev被加速批准用于治疗既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。目前化疗和PD-1/PD-L1抑制剂是治疗膀胱癌患者的标准疗法。然而，对于对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药性的患者来说，他们的治疗选择非常有限。Padcev是将抗nectin-4单克隆抗体enfortumab与微管抑制剂MMAE（一甲基澳瑞他汀E）偶联起来的抗体偶联药物（ADC），nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表达的细胞粘附分子。Padcev的抗癌活性是其与nectin-4表达细胞结合的结果，随后将抗肿瘤药物MMAE内化并释放到细胞中，有助于限制细胞不再生和程序性细胞死亡。Padcev的剂型为冻干粉末，仅用于静脉输注，其推荐剂量为1.25 mg/kg，在以28 d为1个治疗周期的第1、8、15天静脉输注，历时超过30 min，直至疾病进展或不可接受的毒性。

3 Caplyta（lumateperone）

Caplyta被批准用于治疗精神分裂症成年患者。精神分裂症急性发作的特点是精神病症状，包括幻觉和妄想，往往需要住院治疗。这种疾病是慢性和终身的，常伴有抑郁和社会功能和认知能力的逐渐恶化。Caplyta是一种首创（first-in-class）的小分子药物，是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂。Caplyta可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重疾病的神经递质通路，可能有助于其在其它精神疾病方面的疗效。Caplyta的剂型为口服胶囊，其推荐剂量为每日1次，每次42 mg，饭中服用。

4 TissueBlue（brilliant blue G）

TissueBlue被批准用于选择性地染色视网膜的内界膜，为辅助手术的一种显色剂。TissueBlue的剂型为眼用溶液，其方法是直接注射TissueBlue于玻璃体内填充满的平衡盐溶液中。该药可以选择性地染色视网膜的内界膜，却不会染色视网膜前膜和视网膜，使用后可以使膜可视化以便手术移除。

5 Dayvigo（lemborexant）

Dayvigo被批准用于治疗失眠症成年患者，其特征是入睡困难和/或睡眠维持困难。Dayvigo是一种食欲素受体拮抗剂，能够阻断食欲素A、B与其受体食欲素受体1（OXR1）、食欲素受体2（OXR2）的结合。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用，阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与食欲素受体OX1R和OX2R的结合抑制觉醒驱动。Dayvigo的剂型为口服片剂，其推荐剂量为5 mg，每晚不超过1次，临睡前服用，至少在计划苏醒前7 h服用，最大推荐剂量为每次10 mg。

6 Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）

Enhertu被批准用于既往接受过至少2种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。Enhertu是将抗HER2单克隆抗体trastuzumab与有效负载为拓扑异构酶I抑制作用的喜树碱衍生物偶联起来的抗体偶联药物（ADC），是一种靶向于HER2的ADC。Enhertu的剂型为冻干粉末，仅用于静脉输液，其推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周静脉滴注1次，直至病情进展或不可接受的毒性。

7 Ubrelvy（ubrogepant）

Ubrelvy被批准用于成人偏头痛伴或不伴先兆的急性治疗。患者经常会出现疾病发作，症状包括头痛，畏光，怕声、幻觉以及恶心。目前，急性治疗偏头痛的常见药物为曲坦类药物。然而，这类药物具有导致血管收缩的副作用，因此携带心血管疾病风险的患者无法使用这类药物。专家发现，在偏头痛发作时，患者血液中降钙素基因相关肽（CGRP）的水平升高，并且发现三叉神经系统释放的CGRP是触发偏头痛发作的“开关”，这一发现也让CGRP信号通路成为治疗偏头痛的热门靶点。Ubrelvy是一种口服类CGRP受体拮抗剂，通过阻止CGRP与其受体结合起作用。Ubrelvy的剂型为口服片剂，其推荐剂量为50 mg或100 mg，视需要而定，如有需要，可在首次给药后至少2 h再给药1次，24 h的最大剂量为200 mg。

8 Ayvakit（avapritinib）

Ayvakit被批准用于治疗携带血小板衍生生长因子受体a（PDGFRA）外显子18突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）的成年患者。GIST是一种罕见的由基因组驱动的胃肠道肉瘤，约6%的新诊断GIST患者具有PDGFRA外显子18突变。最常见的PDGFRA外显子18突变是D842V突变，它对所有其它已批准的疗法都是耐药的。Ayvakit是一种激酶抑制剂，可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶，阻止癌细胞生长。Ayvakit是首个被批准用于GIST的精准疗法，也是唯一一个对PDGFRA外显子18突变型GIST具有高活性的药物。Ayvakit的剂型为口服片剂，其推荐剂量为每日 1次，每次300 mg，饭前至少1 h或饭后2 h服用，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

9 Tepezza（teprotumumab-trbw）

Tepezza被批准用于甲状腺眼病（TED）的治疗。TED是一种严重的、进行性的、威胁视力的罕见自身免疫性疾病，这是一种经常发生在甲亢患者身上的独特疾病，病因是由于自身抗体激活了眼眶内细胞中胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）介导的信号复合体。这种疾病分为几个不同的阶段，其中活跃期大约持续2～3年，目前缺乏有效的治疗手段。而在疾病进入稳定期后，才能接受眼科手术进行治疗。患者的症状包括眼球突出、复视、视力模糊、疼痛和面部畸形等，可能严重影响患者的生活质量。Tepezza是一種全人单克隆抗体，靶向结合IGF-1R，阻断其介导的信号通路。Tepezza是FDA批准的第一种也是唯一一种治疗TED的药物。Tepezza的剂型为冻干粉末，输注前用无菌注射用水溶解和0.9%氯化钠注射液中进一步稀释，第1次以10 mg/kg给药，然后每3周以20 mg/kg给药，连续7次，静脉输注，历时60～90 min。

10 Tazverik（tazemetostat）

Tazverik被加速批准用于治疗转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）的成人和16岁及以上儿科患者，这些患者不符合完全切除的条件。ES是一种罕见的软组织肉瘤亚型，占所有软组织肉瘤的不到1/100，往往发生在年轻人中。大多数ES病例开始于肢体皮肤下的软组织，主要的治疗方法是手术切除、化疗或放疗。然而，即使经过治疗，这种疾病转移的可能性也很高，约50%的患者会发生转移，转移的患者生存期不到1年。Tazverik是一款首创（first-in-class）的EZH2 （Zeste基因增强子同源物2）抑制剂。EZH1/2是一种组蛋白甲基转移酶，突变或过表达的EZH1/2，会抑制抑癌基因的转录活性。通过抑制EZH2，Tazverik能够抑制组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化，恢复抑癌基因的表达。Tazverik是FDA批准的首个和唯一一个EZH2抑制剂以及专门适用于ES患者的治疗药物。Tazverik的剂型为口服片剂，推荐剂量为每日2次，每次800 mg，有无食物均可。

（上海医药战略发展研究院特约研究员 张建忠）