系统性红斑狼疮合并血栓性血小板减少性紫癜1 例分析

华 冉 邓 芳

安徽医科大学第一附属医院（安徽合肥 230022）

儿童系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）目前全球发病率约(0.3～0.9)/10万，以12～16岁儿童多见[1]。SLE 累及多系统，可表现为血三系减少、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、肾损伤、发热、皮疹等表现。血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）典型表现为血小板减少、微血管病溶血性贫血、神经精神症状、发热及急性肾损伤“五联征”，TTP进展迅速，可危及生命。SLE合并TTP较为少见，因二者部分临床特征相似，临床上难识别，易漏诊，病死率高。本文回顾分析安徽医科大学第一附属医院收治的1例SLE合并TTP患儿的临床资料，并复习文献。

1 临床资料

患儿，女，13 岁，因全身浮肿、少尿1 周余入院。入院前1周余出现流涕，随后颜面部浮肿，晨起加重，渐蔓延至双下肢及全身，伴尿量明显减少，约600 mL/d，面部出现红色斑疹。入院前4天当地医院诊断为肾病综合征，予对症治疗3 天无好转，转至安徽医科大学第一附属医院。病程中患儿有脱发、乏力、头痛，偶感气促、胸闷，无发热、食欲减退，体质量增加约5 kg，大便无异常。既往史、个人史、家族史无特殊。入院体格检查：体温36.7 ℃，收缩压/舒张压（SBP/DBP）：132/110 mmHg，体质量47.5 kg。神清，贫血貌，全身浮肿明显，面颊部可见对称分布盘状红斑，覆盖鼻翼；咽充血，双肺呼吸音粗糙；心率98次/min，律齐；腹膨，腹壁水肿，肝脾触诊不满意；四肢肌张力无异常。实验室检查：入院时血常规示白细胞计数（WBC）3.45×109/L，中性粒细胞（N）62.64%，红细胞（RBC）2.97×1012/L，血红蛋白（Hb）85 g/L，血小板（PLT）44×109/L，网织红细胞（RET）2.91%；尿常规示尿蛋白+++，RBC 214个/μL；尿蛋白/肌酐4.56，24小时尿蛋白定量5 g。血总蛋白50.1 g/L，白蛋白23.6 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）556 U/L；血尿素氮6.87 mmol/L，肌酐 123 μmol/L，尿酸506 μmol/L，胱抑素C 2.91 mg/L，血钠128 mmol/L，钙1.77 mmol/L；补体C3 0.13 g/L、C4 0.01 g/L；铁蛋白（SF）426.6 μg/L；血沉69 mm/h；纤维蛋白原降解产物FDP 7.54 μg/mL，D-二聚体（D-D）1.98μg/mL；血总胆固醇4.93 mmol/L，三酰甘油2.38 mmol/L；乙肝抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA、免疫球蛋白系列、C反应蛋白、抗“O”、类风湿因子、肌酸激酶同工酶均无异常。彩色超声示双肾弥漫性病变，腹腔，盆腔积液（40 mm），腹壁水肿。超声心动图示中等量心包积液。入院后查抗核抗体阳性（核颗粒型1:3200），抗双链DNA抗体阳性，抗La/SS-B抗体阳性，抗SS-A（52）抗体阳性，抗SS-A（60）抗体阳性，抗SmD 1 抗体阳性，抗核糖核蛋白抗体阳性。根据美国风湿病学会1997年修订SLE诊断标准，诊断SLE、LN 明确。按SLE 疾病活动指数（systemic lupus erythematosus disease active index，SLEDAI）评估：狼疮性头痛8分，高滴度dsDNA 2分，低补体2分，心包炎2分，脱发2分，WBC减少1分，PLT减少1分，血尿、蛋白尿各4分，共26分，为重度活动性SLE。

患儿入院第3天起予甲基泼尼松龙琥珀酸钠抗炎15 mg/kg，连用6天；第9天改醋酸泼尼松20 mg，tid,口服。患儿头痛明显减轻，SBP/DBP 124～140/82～90 mmHg，尿量增多，全身浮肿明显减轻。入院第5天查尿素氮10.97 mmol/L，肌酐 118 μmol/L；第7 天复查WBC 上升，PLT 恢复正常，但肾功能无明显好转（尿素氮13.24 mmol/L，肌酐 108.0 μmol/L），全身症状持续改善。为评估患儿病情，第8 天行B 超下肾脏穿刺活检术，患儿术后恢复良好。肾脏活检组织病理检查示弥漫增生性狼疮性肾炎 [IV-G（A/C）]伴血栓性微血管病（图1）。第11 日复查WBC、PLT、血肌酐均无异常，Hb升至82 g/L。结合病理予第一次环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）0.4 g，连续2天静脉滴注，患儿无头痛等不适，无浮肿。

图1 肾脏活检组织病理检查

入院第15 天患儿出现发热，热峰38.8 ℃，再发头痛，少尿、全身浮肿加重。第17 天肌酐升高至122 μmol/L（表1），Hb 63 g/L，PLT 64×109/L，血涂片破碎红细胞2%，提示存在微血管性溶血性贫血。患儿原发病病情平稳后出现血小板减少、微血管病溶血性贫血、头痛、发热、肾损伤，拟诊合并TTP。

第18天予血浆置换（plasma exchange，PE）。第一次PE，去除血浆1 482 mL，输新鲜冰冻血浆700 mL，补白蛋白10 g，历时102分钟；联合甲基泼尼松龙琥珀酸钠冲击15 mg/kg，3 天1 疗程，连用3 天；人丙种球蛋白静脉滴注0.5g/(kg·d)，连续3天。第21天PLT升高至101×109/L，肌酐109 μmol/L（稍下降），继续甲基泼尼松龙琥珀酸钠第4疗程冲击。第22天患儿出现四肢紫癜、肉眼血尿、贫血加重，TTP病情进展中，继续予第2次PE，去除血浆1 522 mL，输新鲜冰冻血浆900 mL，补白蛋白10 g，历时121分钟。第23天查Hb 57 g/L，血小板92×109/L，肌酐101 μmol/L。为巩固治疗，第25天继续第3次PE，去除血浆811 mL，新鲜血浆300 mL，补充白蛋白10 g，历时67分钟；同时予输新鲜冰冻血浆650 mL等综合支持治疗。第28天继续第2 次CTX 治疗。第30 天患儿全身浮肿消退，体温正常，头痛缓解，肉眼血尿及皮肤紫癜消失，SBP/DBP 130～136/90～98 mmHg，PLT上升至85×109/L，肌酐下降至95 μmol/L，破碎红细胞1.9%；第35天PLT正常，补体上升至0.43 g/L，血沉明显下降（表1）。复查超声心动图示少量心包积液。

表1 血浆置换期间HB、Scr、LDH及破碎红细胞等变化

第37天患儿诉腹痛，腹部彩色超声示右侧髂静脉附壁血栓，大小约33 mm×5.9 mm×5.5 mm。予抗凝治疗（低分子肝素钙2 000 IU，q12h，连用5天），第44 天复查血栓缩小，并继续予第3次CTX治疗，双下肢轻度浮肿，SBP/DBP 130/95 mmHg，无其他不适。复查指标无明显异常（表2），予第46天出院。

出院12天后再次入院，并予第4次CTX治疗，期间复查静脉血栓消失，血浆白蛋白升高，蛋白尿减轻，高脂血症消失。出院第48天入院，行第6次CTX治疗，期间抗双链DNA抗体、抗SmD1抗体转阴性，补体恢复正常。出院第65天，患儿SLE-DAI仅2分（蛋白尿），狼疮无活动，用羟氯喹0.2 g，bid，提高SLE临床效果。

患儿顺利完成后5次CTX治疗，期间醋酸泼尼松逐渐减量，血压108～133/85～95 mmHg，一般情况可，贫血改善（Hb 95～102 g/L），补体C3、铁蛋白无异常，肾功能趋于稳定，24小时尿蛋白减轻。

患儿定期门诊复诊，出院第3 个月门诊复查时加用吗替麦考霉酚酸酯，现已减停，仅小剂量激素、羟氯喹维持治疗，ACEI降压护肾，仍有轻度贫血。出院第2年门诊复查Hb 90～96 g/L、尿蛋白±～+、肌酐95～115 μmol/L，复查ESR、补体、SF 均无异常，血压128～138/90～98mmHg，抗核抗体阳性（核颗粒型1:100），定期复查心电图、眼压均无异常，已上学。

2 讨论

约0.5%～2%的SLE 合并TTP[2]。大多数患儿确诊SLE后诊断TTP，少数同时确诊[3]。对25例SLE合并TTP 患儿的回顾性研究中，36%初诊为SLE 患儿，1～3年后确诊为合并TTP，4%首诊为TTP后出现SLE表现，60%为同时确诊SLE、TTP[4]。研究发现，SLE合并TTP多在中重度狼疮活动者出现，平均活动度为22.4 分，88%为重度活动，12%为中度；因二者均有发热、肾损伤、溶血性贫血、血小板减少，神经系统症状如头痛等相同表现，故易漏诊TTP，二者并发时病情较凶险，病死率高达34%～62.5%，可死于肺出血、脑出血及严重肺部感染等，早期识别及有效治疗尤为重要[4]。

本例患儿以肾病综合征起病，面部蝶形红斑，伴有神经系统头痛症状、血液系统受累、浆膜炎、肾损伤、低补体血症、抗核抗体阳性，诊断重症SLE、LN。SLE肾损害也是合并TTP的独立危险因素。印度学者发现有TMA 的LN 的预后差、治疗失败率更高[5]；治疗后达缓解期更长[6]。Song等[7]发现有TMA的LN患儿在蛋白尿定量、肌酐水平、肾小球内皮细胞增生、白细胞浸润、肾小管萎缩、肾间质纤维化等方面均高于非TMA组。淋巴细胞减少、抗Ro抗体阳性是有TMA的LN 独立危险因素[8]。本文患儿入院1 周肾活检示LN-IV-G（A/C）+TMA，患儿病初头痛、血小板减少、贫血及肾损伤，需高度怀疑为TTP 的表现，经治疗病情一度稳定近1周后患儿出现发热、贫血、血涂片破碎红细胞2%、头痛等五联征，最终确诊合并TTP，5天后出现肉眼血尿，皮肤紫癜等症状验证了诊断，肾脏病理及病情均符合SLE合并TTP表现，病情初期改善与大剂量激素冲击减少了微血栓形成引起的组织损伤导致的炎症反应有关。

目前研究表明血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS 13）缺陷是TTP 发病的中心环节，当ADAMTS 13 酶活性降低时，vWF 多聚体切割受阻，形成异常多聚体，引起血小板聚集，形成微血栓，表现出 TTP 的症状和体征[9]。研究表明，ADAMTS 13 活性检测在TTP 的诊断依据不足时和早期血浆置换的选择方面具有预判作用[10]。本例患儿因经济因素未测。此患儿有深静脉置管及卧床、高凝状态、TTP等血栓形成的高危因素，虽已予肝素抗凝，但病程中仍有血栓形成，经治疗后3周血栓消失，临床需警惕。

表2 第3次至第8次CTX治疗期间各指标动态变化

血涂片发现破碎红细胞被证实为微血管病性溶血性贫血的主要依据，本例患儿为2%。LDH 升高是TTP 微血管内溶血的表现，和病情轻重紧密相关，本例患儿早期LDH为556 U/L，血浆置换及CTX治疗3疗程后LDH降至268 U/L。目前广泛认可的指标胱抑素C，对衡量肾损伤具有重要价值。此患儿胱抑素C水平在SLE 合并TTP 肾损伤严重时高达4.12 mg/L，后期缓解后仍维持2.0mg/L以上，与其肾脏损伤慢性化相符。

大剂量激素冲击可迅速控制狼疮活动，本例患儿确诊重度SLE 后立刻予甲基泼尼松龙琥珀酸钠冲击2 个疗程，病情改善稳定1 周，赢得肾穿刺时间。依据2012年KIDGO指南，SLE合并TTP时PE为最重要且有效抢救措施，目前以激素、血浆置换以免疫抑制剂治疗效果最佳[11]。PE 可有效清除患儿体内异常免疫复合物及相关自身抗体，补充外源性ADAMTS13。本例患儿早期大剂量激素冲击联合血浆置换获得TTP病情初步缓解，是取得满意效果的关键。血小板正常、肌酐下降，后续CTX 冲击治疗可诱导缓解、稳定肾功能及减少肾小球纤维化。本例患儿8 次CTX 期间，SLE肾脏损害指标渐正常。丙种球蛋白可中和血清抗体，用于重症SLE 治疗，本例患儿亦联合使用。小剂量泼尼松加羟氯喹可提高临床疗效，诱导缓解后加用吗替麦考霉酚酸酯可维持缓解，患儿随访2 年余无复发。本例患儿与其他报道病例一致，三联治疗优于单独或其中二者的联合的疗效[4]。目前利妥昔单抗也应用于激素联合血浆置换疗效差的难治性SLE合并TTP的治疗，疗效显著[12]。

以肾病起病的多脏器损害患儿，尤其大女孩，要考虑SLE，狼疮初期及治疗过程中出现的症状尤其是头痛、溶血性贫血、血小板减少及肾损伤等表现，除了原发病，需警惕合并TTP，注意早期识别诊断，尽早肾穿明确病理。大剂量激素联合血浆置换对TTP治疗尤为重要，可改善预后。