沙利度胺联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及对患者血清VEGF水平的影响

张艺婷 秦 玲

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种常见的非霍奇金淋巴瘤，其对化疗药物的敏感性十分高，因而临床上多采用化疗的手段治疗，应用效果较为理想[1]。化疗中较为常用的是环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(CHOP)方案，其临床应用效果较好，治疗后完全缓解率高达70%，但其长期无病生存率仅有50%～60%，因此需要增加新药改善其远期疗效[2]。沙利度胺是一种新型抗肿瘤药物，可以有效阻碍肿瘤坏死因子生成，加快细胞毒性T淋巴细胞生成，诱导细胞分泌γ干扰素和白细胞介素-2，最终达到抗肿瘤效果[3]。本研究主要探讨沙利度胺联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及对患者血清VEGF水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月至2018年2月我院收治的74例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，并随机分为试验组(n=37)和对照组(n=37)。试验组男性21例，女性16例，年龄19～70岁，平均年龄(45.6±5.7)岁；DLBCL Ⅰ、Ⅱ期23例，Ⅲ、Ⅳ期14例。对照组男性19例，女性18例，年龄21～73岁，平均年龄(45.9±5.6)岁；DLBCL Ⅰ、Ⅱ期20例，Ⅲ、Ⅳ期17例。2组患者的一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

纳入标准：符合DLBCL诊断标准，并且已经确诊为DLBCL；生存期>3个月；无其它严重并发症；对本研究知情并自愿参与。排除标准：<18岁或者妊娠、哺乳期女性；认知障碍或精神疾病患者；身体情况不能接受常规放化疗；合并严重心肝肾功能障碍者。

1.2 方法

对照组患者采用CHOP方案化疗，第1天静脉滴注751 mg/m2环磷酰胺、1.4 mg/m2长春新碱、40 mg/m2阿霉素。第1～5天口服泼尼松，每天100 mg。第3天加用5 μg/kg粒细胞集落刺激因子，连续5～8 d。观察组在CHOP方案治疗的基础上加用沙利度胺(常州制药厂有限公司生产，国药准字号：H32026129)治疗，口服，每天早晚各1次，每次50 mg。2组患者均接受21天治疗。

1.3 观察指标

观察2组患者的临床疗效。临床疗效评定标准：①完全缓解：经CT扫描显示患者的病灶完全消失；②部分缓解：经CT扫描显示病灶面积明显减少≥30%；③稳定：经CT扫描显示病灶面积减少<30%或者增大≤20%；④进展：经CT扫描显示病灶面积增大>20%，甚至出现新的病灶。

观察2组患者的远期疗效。对所有患者进行3年随访，检测患者3年内的生存率、死亡率以及复发率。

观察2组患者的不良反应发生情况，主要包括胃肠道反应(便秘、恶心呕吐、腹胀等)、骨髓抑制、肝功能损害、神经系统反应(嗜睡、失眠、心烦等)。

观察2组患者的血清VEGF水平。血清VEGF浓度测定方法为，采集患者空腹静脉血血清，应用双抗夹心ELISA法检测。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者临床治疗效果比较

试验组的临床治疗总有效率、完全缓解率分别为56.76%、86.49%，明显高于对照组的32.43%、64.86%，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者临床治疗效果比较(例，%)

2.2 2组患者远期疗效比较

试验组的3年生存率明显高于对照组(P<0.05)，试验组的死亡率和复发率明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 2组患者不良反应发生率比较

试验组和对照组的不良反应发生率分别为21.62%、24.32%，其差异无统计学意义(χ2=0.0764，P=0.7823)，见表3。

2.4 2组患者血清VEGF水平比较

治疗前2组患者的血清VEGF水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后试验组的血清VEGF水平明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表2 2组患者远期疗效比较(例，%)

表3 2组患者不良反应发生率比较(例，%)

表4 2组患者血清VEGF水平比较

3 讨论

近年来，随着现代医疗技术的发展进步，恶性肿瘤的治疗方法越来越多元化，患者的生存期得以延长[4]。在非霍奇金淋巴瘤这种类型的肿瘤中，DLBCL是十分常见的一种，占据非霍奇金淋巴瘤的35%～40%。DLBCL是一组大细胞、转化B细胞为表型的侵袭性、异质性淋巴瘤，多发于成年人中，具有很高的侵袭性和恶性[5-6]。根据相关的临床研究，随着年龄的增长，DLBCL也将随之增长[7]。当前临床上治疗DLBCL的首选方法是CHOP方案，其临床应用效果较好，但是值得注意的是，CHOP方案在中晚期DLBCL患者中应用效果欠佳，在加上长时间、多疗程化疗诱发机体耐药，因而使整体治疗效果不是十分理想[8-9]。因此临床上尝试加入新抗肿瘤药物来提高DLBCL的治疗效果，如CD20单克隆抗体联用美罗华方案，其在DLBCL中的应用效果虽然比较好，但是美罗华价格昂贵，大部分DLBCL患者的经济条件是无法负担的，因此其在临床上的广泛应用存在较大的限制。有研究认为，一些更为强烈的化疗方案如m-BACOD方案(利妥昔单抗、甲氨蝶呤、环磷酰胺、多柔比星、地塞米松、长春新碱)可以提高反应率[10]，而且其完全缓解率和无病生存率较高。但是根据一项有关的前瞻性研究，CHOD治疗方案和m-BACOD治疗方案在完全缓解率、总生存率以及无病生存率等方面的差异无统计学意义，而且m-BACOD方案由于化疗强度大，因此导致死亡率提高[11]。

近年来，沙利度胺抗肿瘤的基础研究表明，其具有很好的抗肿瘤作用，因此在包括急性髓系白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化等多种肿瘤疾病患者中得以广泛的应用，并且取得了一定的疗效[12]。沙利度胺在DLBCL中应用主要在于抑制新生血管、调控白介素-6和TNF-α、调节T淋巴细胞免疫。DLBCL的发生发展是一个复杂的过程，其发生发展主要依靠新生血管不断生成，因此在对其进行治疗时，其主要的治疗目的在于有效抑制新生血管生成[13]。沙利度胺则可以很好地阻滞血管内皮细胞的活性，抑制强活性促血管生成因子-血管内皮生成因子生成，进而可以很好地实现新生血管抑制效果，从而有效阻止肿瘤细胞的生长和扩散。肿瘤细胞都会对机体的白介素-6和TNF-α水平产生一定的影响，使其出现升高现象，沙利度胺则可以使机体的TNF-α mRNA降解速度加快，进而减少机体TNF-α mRNA量，抑制TNF-α合成，减少白介素-6分泌，降低白介素-6和TNF-α水平。DLBCL患者均存在不同程度的免疫系统紊乱问题，因此其抵抗肿瘤侵袭的能量将会发生一定程度的降低，使肿瘤细胞在免疫紊乱状态下增殖转移。沙利度胺的应用可以刺激细胞毒性T淋巴细胞增殖，然后分泌出大量的抗肿瘤物质，降低肿瘤复发率[14-15]。根据本组研究结果显示，试验组的临床治疗总有效率、完全缓解率3年生存率明显高于对照组，而且其复发率低于对照组，同时2组患者的不良反应发生率差异不显著。治疗后试验组的血清VEGF水平明显低于对照组，这与王聪等[16]的研究结果是一致的。由此可以看出，沙利度胺联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的效果显著。

综上所述，与单纯采用CHOP方案相比，沙利度胺联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的近期、远期临床疗效更好，同时可以有效降低肿瘤复发率，改善血清VEGF水平，而且对治疗的毒副作用耐受，安全性高，值得在临床中推广应用。