血清S100钙结合蛋白B、TIMP金属肽酶抑制剂1、纤连蛋白1联合对子痫前期的诊断价值

袁国平，蒋永亮，程玉霞

(四川省安岳县中医医院检验科，四川 安岳 642350)

先兆子痫是一种妊娠特异性综合征，其特征在于妊娠20周后新发高血压和蛋白尿，是全世界孕产妇死亡的主要原因，每年死亡人数为63000[1]。S100钙结合蛋白B(S100 Calcium Binding Protein B，S100b)定位于多种细胞的细胞质和/或细胞核中，并参与许多细胞过程的调节，例如细胞周期进程和分化[2]。Wikström等[3]发现先兆子痫的女性在妊娠期间S100B水平升高。纤连蛋白1(Fibronectin 1，FN1)参与细胞粘附和迁移过程，包括胚胎发生，伤口愈合，血液凝固，宿主防御和转移[4]。Zhao等[5]发现FN1通过调节人绒毛外滋养细胞的分化/凋亡/侵袭以及粘着斑促进子痫前期的发展。TIMP金属肽酶抑制剂1(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1，TIMP1)为调节细胞分化，迁移和细胞死亡的生长因子[6]。Luizon等[7]发现TIMP-1不仅可以促进先兆子痫发生发展，还可以降低对抗高血压治疗的反应。本研究探讨血清S100b、TIMP1、FN1联合对子痫前期的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年10月至2018年10月我院收治的妊娠期子痫前期患者70例(研究组)，年龄(27.10±7.48)岁。均根据欧洲心脏病学会(ESC)的最新临床指南进行诊断[8]：收缩压≥140 mmHg；舒张压≥190 mmHg；尿蛋白≥0.3 g/24 h。排除标准：①长期使用皮质类固醇激素及免疫抑制剂者；②患有精神疾病者；③患有癌症者。纳入同期我院体检的70例健康孕中期妊娠妇女(对照组)，年龄(28.31±5.03)岁。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。本研究获我院伦理委员会批准，且受试者均签署知情同意书。

1.2 方法所有研究对象抽取肘前静脉血6 ml，进行酶联免疫吸附试验。S100b ELISA试剂盒购自上海振誉生物科技有限公司(货号：SEA567Mu-1)。TIMP1 ELISA试剂盒购自北京绿源伯德生物科技有限公司(货号：KIT10934)。FN1ELISA试剂盒购自亚诺法生技股份有限公司(Abnova)(货号：KA4976)。根据相应说明书检测血清S100b、TIMP1、FN1表达量。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析数据。计量资料比较采用t检验；应用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)分析S100b、TIMP1、FN1诊断子痫前期的临床价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清S100b、TIMP1、FN1表达量比较研究组血清S100b、TIMP1、FN1表达量均高于对照组(P< 0.05)。见表1。

表1 两组血清S100b、TIMP1、FN1表达量比较 (ng/L)

2.2 S100b、TIMP1、FN1诊断子痫前期的临床价值如图1和表2所见，S100b的AUC为0.85±0.04，以S100b的阳性临界值92.78 ng/L，其诊断灵敏度为87%，特异度为87%；TIMP1的AUC为0.87±0.03，以TIMP1的阳性临界值81.28 ng/L，其诊断灵敏度为88%，特异度为85%；FN1的AUC为0.84±0.03，以FN1的阳性临界值35.02 ng/L，其诊断灵敏度为97%，特异度为60%。

图1 S100b、TIMP1、FN1诊断子痫前期的ROC曲线

表2 S100b、TIMP1、FN1诊断子痫前期的临床价值

2.3 血清S100b、TIMP1、FN1对子痫前期的联合诊断以S100b的阳性临界值92.78 ng/L，TIMP1的阳性临界值81.28 ng/L，FN1的阳性临界值35.02 ng/L为诊断界限，三者全满足者为联合诊断阳性。血清S100b、TIMP1、FN1联合对子痫前期的诊断的的灵敏度为94.29%(66/70)，特异度为85.71%(60/70)，准确度为90.00%(126/140)。见表3。

表3 血清S100b、TIMP1、FN1对子痫前期的联合诊断

3 讨论

先兆子痫是一种妊娠期高血压疾病，全世界有2%～8%的妊娠妇女发生先兆子痫[9]。先兆子痫是一种多因素和多系统疾病。妊娠20周后，先兆子痫的特征是高血压和蛋白尿，或高血压和终末器官损害(有或没有蛋白尿)[10]。先兆子痫是孕产妇和胎儿死亡的主要原因，它导致15%的早产[11]。因此，早期发现有先兆子痫并发症风险的孕妇，对于改善监测和预防性治疗以优化健康结果至关重要。本研究中，血清S100b、TIMP1、FN1联合对子痫前期的诊断的的灵敏度为94.29%，特异度为85.71%，准确度为90.00%。

S100b在中枢神经系统的神经胶质细胞中最为丰富，主要在星形胶质细胞中，并且该蛋白质具有神经营养和神经保护作用[12]。先前已证明S100B在中枢神经系统受损时会增加，而先兆子痫与脑水肿有关[13，14]。在本研究中，子痫前期患者血清S100b表达量高于健康妊娠妇女。先兆子痫患者血清S100b含量增加的来源目前仍然未知，但是，患有先兆子痫的女性有脑血流动力学变化，甚至早于先兆子痫综合征[15]。先兆子痫与血脑屏障破坏有关[16]，这使得高脑S100b含量可能泄漏到血清中。提示发生先兆子痫的女性血清中S100b的增加是继发于脑血管损伤并且反映了该疾病的大脑受累程度。在本研究中，发现血清中S100b诊断子痫前期的灵敏度和特异度均为87%，显示了其良好的诊断效能，并且如果S100b证实是先兆子痫脑损伤程度的准确生物标志物，那么它可能对指导干预最有帮助，从而有望避免一些急性脑并发症。

FN1编码纤连蛋白1，其参与粘着斑和细胞外基质-受体相互作用[17]。FN1的转录水平在先兆子痫中发生改变[18]。在本研究中，发现子痫前期患者血清中FN1的表达量均高于健康妊娠妇女。子痫前期患者中，FN1的DMR(cg03228449，cg26950867和cg11309217)和DMI(chr2：216300267-216300997)显示低甲基化[5]。提示低甲基化是子痫前期患者血清中FN1高水平的原因之一。ITGA5与FN1相互作用并相互关联[5]。ITGA5在细胞中介导三种途径，包括Focal粘附，淋巴管内皮中的VEGFR3信号传导和β1整合素细胞表面相互作用[19]。提示FN1可能通过调节粘着斑、VEGFR3信号传导、β1整合素来诱导先兆子痫。在本研究中，发现血清中FN1诊断子痫前期的灵敏度和特异度分别为97%和60%。尽管其特异度仅有60%，但是其高达97%的灵敏度提示其可成为联合诊断中的一员。

TIMP1为调节细胞分化，迁移和细胞死亡的生长因子[6，20]。TIMP1是主要的MMP-9抑制剂。在本研究中，发现子痫前期患者血清中TIMP1的表达量均高于健康妊娠妇女。在子痫患者血清中，TNF-α水平会增加，TNF-α可能会改变胎盘血管中粘附分子的表达，并可能导致先兆子痫中MMP家族蛋白的异常产生[21]。MMP可以反过来增加细胞因子或促进它们对ROS的作用，从而引起先兆子痫的前馈循环。因此，TIMP1可能是机体细胞产生分泌来抵抗先兆子痫的一种蛋白分子。在本研究中，发现血清中TIMP1诊断子痫前期的灵敏度和特异度分别为88%和85%。因此，血清TIMP1水平在区分子痫前期患者和健康孕中期妊娠妇女中显示出较好的诊断能力。