胃肠道间质瘤患者伊马替尼稳态谷浓度与疗效的关系探讨

李 曦，王邓超，余 淼，杨玉辉，魏 健，张 陈

(四川省自贡市第四人民医院普通外科，四川 自贡 643000)

胃肠道间质瘤(GIST)是临床上较为常见的间质源性肿瘤，该肿瘤的发病机制和基因突变有关，尤其是与KIT、血小板源性生长因子受体(PDGFR)关系密切[1]。整个消化道均可能有间质瘤的发生、发展，尤其在胃部该病的发生概率最高[2]。酪氨酸激酶抑制剂——甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)作为一种小分子，发挥抗瘤活性的作用是通过以KIT、PDGFRA为靶点，目前已经有相关临床试验证实了该药在晚期转移性GIST的治疗以及术前辅助治疗的效果[3]，因此它被推荐治疗转移、复发以及原发可切除伴有中-高危复发风险、不可切除GIST的术前新辅助治疗，目前已经作为治疗GIST的临床使用一线药物[4]。近年来，有相关研究表明甲磺酸伊马替尼的血药浓度(谷浓度，Cmin)与药物副作用以及病人服药后的临床获益密切相关[5]，治疗GIST患者的过程中，在保证伊马替尼药物疗效的同时，尽可能地减少药物所引起的副反应对GIST的治疗也至关重要。本研究检测了65例中国GIST患者体内matinib处于稳态的谷浓度，并分析了该浓度与患者临床疗效的相关性，现将相关研究过程及结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年6月至2017年6月通过本院病理证实为胃肠间质瘤的患者65例。入选标准：遵医嘱规律连续服用恒定剂量甲磺酸伊马替尼治疗时间超过1月(此时伊马替尼血药浓度已达稳态)[6]。排除标准：①服用仿制伊马替尼治疗者；②服药时间<1月者；③合并肝肾功能损害；④1个月内使用影响伊马替尼代谢药物者；⑤未遵医嘱规律服药。其中男35例，女30例，中位年龄55岁(30～76岁)。胃原发者34例(52.3%)，小肠原发者19例(29.2%)，其他部位(结肠、直肠)原发者12例(18.5%)。末次随访时间2018年5月。65例患者中3例患者的服药剂量为600 mg/d，56例患者服药剂量为400 mg/d，6例患者服药剂量为300 mg/d。所有患者均签署知情同意书，研究经自贡市第四人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法于当天服药前[8]，采集患者外周静脉血5 ml，采用高效液相色谱一串联质谱法检测患者Imatinib的血药浓度[9]。采用RECIST标准[7]，将患者疗效分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行数据。计量资料以均数±标准差表示，2组间比较用t检验，多组间比较采用One-way ANOVA方差分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组间血药浓度的比较共采集血标本65份。平均Imatinib血药浓度1773 ng/ml(749～4350 ng/ml)。不同性别、年龄、原发部位、肿瘤是否转移及是否手术的患者组间血药浓度比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 不同组间血药浓度的比较

2.2 血浆谷浓度与疗效的关系56例患者伊马替尼400 mg/d根据疗效分为CR 16例，PR 27例，SD 8例，PD 5例。CR组患者血浆IM谷浓度显著高于PR组、SD组、PD组 (P< 0.05)；PR组患者血浆IM谷浓度显著高于SD组、PD组 (P< 0.05)；SD组患者血浆IM谷浓度显著高于PD组 (P< 0.05)。见表2。

表2 伊马替尼400 mg剂量下不同血药浓度与疗效关系

① 与CR比较，P< 0.05；②与PR比较，P< 0.05；③与SD比较，，P< 0.05

2.3 不同剂量伊马替尼血药浓度分布600 mg/d剂量组患者的血药浓度高于其他两组，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表3。

表3 不同剂量与伊马替尼稳态血药浓度的关系

① 与300 mg/d组、400 mg/d组比较，P< 0.05

3 讨论

在临床治疗胃肠道间质瘤患者的过程中会发现剂量相同的伊马替尼治疗具有相同危险度胃肠道间质瘤的不同患者，有时候治疗的效果却相差很大，患者所表现的毒副作用也会不一样，出现这种现象的原因主要归咎于不同的胃肠道间质瘤患者体内伊马替尼的血药浓度不同。本研究中发现，胃肠道间质瘤患者的临床疗效与血药浓度相关，与性别、年龄、原发部位、肿瘤是否转移以及是否手术无相关性，亦有研究表明增加甲磺酸伊马替尼服用剂量可以增加胃肠间质瘤患者的临床获益，但同时不仅会增加药物所引起的毒副反应，还可能影响患者在整个治疗过程的依从性[10]。甲磺酸伊马替尼在人体内的代谢存在一些协变量[11]，因此在机体内的血药浓度与个人的生长状态、营养状况、肝肾功能是否正常等有一定的关系。检测口服同等剂量的甲磺酸伊马替尼可能发现这种现象：在一部分人体内测得血药浓度偏低，因此药物疗效较差，而在其他一些病人体内测得血药浓度偏高，药物所引起的毒副反应亦增加[12]。胃肠间质瘤全程管理的过程中，在保证甲磺酸伊马替尼带来疗效的同时，尽可能地减少药物相关性副反应对胃肠间质瘤治疗的成败十分重要。针对西方胃肠间质瘤患者的药物临床试验已经确定了甲磺酸伊马替尼治疗胃肠间质瘤患者的初始剂量为400 mg/d，由于中国人群与西方人群的存在一定的差异，400 mg/d 的初始剂量对于中国人群是否合适尚缺乏相关的药物临时试验数据。甲磺酸伊马替尼常见的副作用是水肿、腹泻、皮疹、肌肉痉挛、粒细胞减少[13]，在本研究中我们发现，对于因甲磺酸伊马替尼副反应而无法承受400 mg/d 初始剂量的胃肠间质瘤患者，将剂量调整为300 mg/d 后，有的患者机体内血药浓度仍高于1100 ng/L，药物副反应也随着减少，提高了患者依从性，提示这部分患者可能更适合服用300 mg/d 剂量，由于本研究样本数少，该结论尚需进一步研究验证。产生这一现象的原因可能是同西方人群相比，相同服药剂量下的中国人群的血药浓度更高，在药物浓度监测的基础上，保证药物阈值血药浓度，就能最大限度地保证药物疗效并减少副反应的产生。因此，在中国GIST患者服用甲磺酸伊马替尼过程中进行血药浓度监测，并确定中国人群不同类型GIST患者的有效及安全血药浓度范围，是实现临床个体化治疗的前提条件。

由于病例数有限，未能统计及分析不同基因类型、不同危险度的胃肠道间质瘤患者的血药浓度情况，在今后的研究中还需要更多的样本数目验证及确定药物发挥作用、发生副反应的阈值浓度，从而为临床上药物选择进行个体化治疗提供依据。