极高危人群强化降脂治疗研究进展

黄红，佘强

（1.重庆医科大学研究生院，重庆；2.重庆医科大学附属第二医院 心血管内科，重庆）

0 引言

血脂异常是冠心病、缺血性脑卒中以及外周血管疾病等心血管事件的独立危险因素[1]。严格控制血脂能够有效降低心血管事件发生率以及死亡率。确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者、糖尿病合并靶器官损害患者、糖尿病合并3种主要危险因素患者、病程大于20年的1型糖尿病患者、重度慢性肾脏病患者或者家族性高脂血症（FH）合并ASCVD患者为心血管危险分层极高危患者。对于极高危人群，2019年欧洲血脂异常管理指南推荐低密度脂蛋白（LDL-C）控制目标小于1.4mmoL/L（55mg/dl），并且LDL-C降低大于50%[2]。极高危人群单独使用大剂量他汀类药物难以达到降脂目标，并且随着他汀类药物剂量的增加，他汀类药物不良反应发生率也明显增高。因此，针对心血管事件极高风险人群探索强化降脂治疗的新途径是必要的。这不仅能够解决他汀不耐受问题，同时能够改善患者预后。现对心血管极高危人群降脂治疗相关研究进展做出综述。

1 NPC1L1 抑制剂

胆固醇转运蛋白（NPC1L1蛋白）是一种存在于小肠刷状缘细胞的蛋白，用以控制食物和胆汁中固醇类物质吸收。抑制NPC1L1蛋白可以影响肠道胆固醇的吸收。依折麦布（ezetimibe）是一类NPC1L1蛋白抑制剂，通过选择性地作用于空肠刷状缘细胞上的NPC1L1蛋白，降低胆固醇的吸收并且不影响肠内其他营养物质的吸收，同时使肝细胞表面的LDL-C受体增加以及肝细胞摄取LDL增加，进一步降低血脂[3]。

临床研究表明单用依折麦布可以降低LDL-C，而对甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白（HDL-C）几乎没有影响[4]。在过去10余年，大量临床研究表明依折麦布联合辛伐他汀对于高危高胆固醇血症显著有效。Stanifer等研究指出依折麦布与更强的他汀类药物联用将使更多的LDL-C基线水平高或心血管疾病风险极高的患者LDL-C达到预期目标[5]，甚至可以将LDL-C水平降低到60%，TG水平降低为40%。依折麦布联合他汀类药物的降脂效果与他汀类药物种类及剂量相关[6]。ENHANCE研究指出依折麦布联合辛伐他汀治疗高脂血症较之辛伐他汀单药更显著降低LDL-C及TG水平[7]。然而ENHANCE研究仅针对家族性高脂血症患者，研究终点也是影像学结果而并非临床转归。IMPROVE-IT研究弥补了前者的不足，该研究指出在辛伐他汀联合依折麦布可中度降低心血管事件风险，且不增加肿瘤、肌肉及胆囊事件等不良事件风险[8]。该结果也推翻了SEAS研究中观察到的辛伐他汀联合依折麦布增加患癌率的现象[9]，从而更进一步证实了依折麦布的安全性。更重要的是，依折麦布尤其适用于严重肾功能损害的病人，且无需调整使用剂量（10mg）[10]。SHARP研究指出，使用辛伐他汀联合依折麦布可明显降低中重度慢性肾功能不全患者心血管事件发生率，同时不增加其他不良事件的风险[11]。Tatsuyori等研究表明单用依折麦布仍可降低尿蛋白渗出以及血管硬化，从而提示其肾脏以及心血管的保护机制[12]。此外，荟萃分析指出使用依折麦布加小剂量的他汀类药物治疗3月以上可以抵消糖代谢方面的不良反应，对血糖控制有良好的作用趋势[13]。Nakamura等研究也指出依折麦布可以逆转胰岛素抵抗，并且减少餐后脂代谢紊乱和冠心病患者内皮功能障碍[14]。但依折麦布联合他汀类药物治疗时可能使肝酶在短时间内连续升高3倍以上，因此对于中度及重度肝功能不全的患者仍需慎用依折麦布[15]。

2 PCSK9 抑制剂

Kexin样前转化酶枯草杆菌蛋白酶家族的第9个成员(PCSK9)是一种主要由肝脏分泌的丝氨酸蛋白酶，是一类分泌蛋白，主要参与人体血脂代谢、神经系统发育、神经细胞的凋亡和调节胰岛细胞功能等生理活动。在成人当中，PCSK9在肝细胞表面高表达，在小肠、肾脏、中枢神经系统也有少许分布[16]。研究表明PCSK9水平与脂代谢过程密切相关。PCSK9可以通过在肝脏细胞表面与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，参与LDL-R在肝脏细胞溶酶体内的降解。干扰和破坏PCSK9与LDL-R的结合，能够抑制LDL-R降解从而上调肝脏表面LDL-R的表达，进而降低外周循环 LDL-C浓度[16]。

Evolocumab、Bococizumab、Alirocumab等是抑制 PCSK9的单克隆抗体，Colhoun 等研究表明他汀类药物联合PCSK9抑制剂可使LDL-C水平下降约60%[17]。FOURIER研究指出，在他汀治疗背景下，加用Evolocumab抑制PCSK9导致胆固醇水平中位值降低至30mg/ml，降低了心血管事件风险，同时动脉粥样硬化性心血管疾病患者也能从中获益[18]，并且研究未发现增加新发糖尿病及认知功能障碍的风险。使用血管内超声（IVUS）的研究已经证明了LDL-C降低的水平和动脉粥样硬化斑块负担减轻存在线性关系[19]。GLAGOV研究表明在使用中等强度或高强度的他汀类药物治疗的患者中，加用Evolocumab，并通过IVUS测量，显示出对冠状动脉粥样硬化疾病的逆转有益，并且肌痛、肝酶升高或新发糖尿病的发生率并无升高。Evolocumab主要经皮下注射途径使用，不良反应为注射副反应及流感样症状[20]，安全性较高。但SPIRE-1及SPIRE-2研究指出另一类PCSK9抑制剂Bococizumab疗效会随着治疗时间延长而逐渐减弱，且具有较强的免疫原性与注射部位不良反应。Evolocumab与Bococizumab安全性研究出现差异可能与Bococizumab为人源性单抗，且不是完全的人单克隆抗体，因而容易产生较强的免疫反应相关。最新的ODYSSEY研究指出急性冠脉综合征（ACS）患者联合使用他汀类及Aliro-cumab将降低LDL至极低水平（15mg/dl），同时可降低患者的主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡风险[9]。虽然，短期内使用PCSK9抑制剂具有较高的安全性及有效性，但长期使用是否产生更多不良事件尚不可知。比如Nelson 等研究指出，长期使用PCSK9抑制剂可能会增加2型糖尿病风险，这可能与它可能引起胰腺细胞内脂质的堆积有关[21][22]。因此PCSK9抑制剂长期安全性仍需大规模、多中心临床研究进一步验证。

3 基因沉默治疗

基因沉默治疗是极高风险人群强化降脂治疗的新途径。当前基因沉默治疗主要通过反义寡核苷酸技术和小干扰RNA（siRNA）技术实现[23]，二者均可通过抑制血脂相关基因mRNA转录，从而降低脂蛋白质产量和血浆脂蛋白水平。利用基因治疗技术，患者只需每年注射2-12次，可使血浆脂蛋白水平降低50-90%，从而降低心血管疾病或急性胰腺炎的发病率[24]。新一代反义寡核苷酸或siRNAs通过载体选择性地传递到肝细胞中，可以明显提高药物的效力，从而保持较低的血药浓度及产生较少的副作用[25]。目前Angptl3，APOB，APOC 3，LPA和PCSK 9等不同调控脂蛋白的基因是基因沉默降脂治疗最有希望的靶点。统计指出FH患者PCSK9基因突变率可达到28%-80%[26]，LDLR基因的失功能性突变将导致心肌梗死等心血管事件风险明显升高。在FH患者中，Blom等最新临床研究指出反寡义核苷酸药物米波美森降低LDL-C水平25%，同时TG水平、载脂蛋白B水平及脂蛋白(a)（Lipo（a））水平也有所降低[27]。此外，Wacker等动物研究已经证明直接递送表达Apo-I基因的腺病毒至硬化血管壁，可潜在地预防动脉粥样硬化病变生长并促进动脉粥样硬化消退[28]。这也提示基因治疗在逆转动脉粥样硬化的治疗上表现出巨大潜力。虽然从理论及当前有限临床研究结果来看，基因沉默治疗不良反应少，安全性较高，但仍存在缺陷。因为核苷酸类药物的稳定性较低，需要特定载体选择性地向肝细胞输送，因此可能产生非靶点效应，比如导致血小板计数降低、非酒精性脂肪肝等[29,30]。期望更多相关基础研究及临床试验进一步明确基因治疗的有效性及安全性。

表1 不同强化降脂治疗方式对比

表1是各种强化降脂治疗方案的比较，可以看出基因沉默治疗相较于NPC1L1抑制剂和PCSK9抑制剂具有半衰期更长、用药途径更简单、用药周期更长及副反应更少等优势，但基因治疗的免疫反应较另外两种药物更强。PCSK9抑制剂比NPC1L1抑制剂具有更少的副反应和更长的用药周期，但是前者的免疫反应更高。在降脂效果方面，反寡义核苷酸降低Lipo（a）效果最强，其余三种治疗方案对LDL-C的有效性无明显差异。

综上所述，心血管疾病是全世界人群死亡的主要原因，血脂异常是心血管事件的独立危险因素，严格控制血脂将有效降低心血管事件发生率及死亡率。临床上他汀类药物虽然是降脂治疗的基石，但针对特殊人群，单用他汀类药物往往难以达到降脂目标。因此，对于他汀类药物不耐受患者、家族性高脂血症及心血管事件极高风险人群，探寻联合降脂治疗方案及基因治疗有利于针对特殊人群制定更适合的降脂方案，尽早达到降脂目标，降低心血管事件风险及改善患者预后。尤其是基因治疗，在强化降脂治疗及逆转动脉粥样硬化领域表现出了强大的潜力，这也提示我们基因治疗将在未来的精准医疗中发挥巨大作用。