妊娠期糖尿病的管理认知

蒋丹，徐红兵

（重庆医科大学附属第一医院产科，重庆）

1 GDM 发病高危因素

妊娠期糖尿病的发病机制尚不明确。目前普遍认为在妊娠期间（主要是孕中、晚期），孕妇与胎盘因素引起胰岛素抵抗致机体对胰岛素灵敏度降低使孕妇血糖升高，胰腺细胞通过增加其胰岛素分泌以补偿孕期胰岛素抵抗降低血糖，当前者占优势时，即可发生GDM[4]。GDM高危因素主要包括：母亲高龄、既往妊娠期糖尿病史、糖尿病家族史、种族、巨大儿生产史、不良孕产史、多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）、体重指数（Body mass index，BMI）≥ 25kg/m2等[5-8]。

2 妊娠期糖尿病的筛查与诊断标准

2.1 两步法

孕24周之前，空腹口服50g葡萄糖溶液，1小时后进行静脉血糖测定，即50-g 1h OGTT试验。血糖水平低于140mg/dL（7.8 mmoL/L）的孕妇在妊娠24-28周进行75g-OGTT试验，即：空腹口服75g葡萄糖溶液，1小时、2小时后进行静脉血糖测定。血糖水平达到或超过该值的孕妇，应进行100-g 3h OGTT试验，即空腹口服100g葡萄糖溶液，1小时、2小时及3小时后进行静脉血糖测定。标准包括Carpenter和Coustan标准以及国际糖尿病数据组标准，当有两个及以上达到阈值时，即诊断GDM[9]。阈值见表1。

表1 Carpenter 和Coustan 标准以及国际糖尿病数据组诊断GDM 标准

2.2 一步法

建议所有孕妇在孕24-28周均进行75-g OGTT试验。美国糖尿病协会（ADA）建议采用国际糖尿病与妊娠协会研究组（IADPSG）标准，其空腹、1小时及2小时血糖值分别为5.1mmoL/L、10.0mmoL/L及8.5mmoL/L，任意一值达到或超过上述值则诊断为GDM[9]。我国常采用一步筛查法。

3 GDM 的预防

由于GDM发病机制尚不明确，GDM的预防措施及效果仍处于探索阶段。控制饮食+体育锻炼，既是预防措施，亦是治疗方法，两者推荐方案一致。近年来，越来越多的研究表明，微生物可能通过加工人体酶无法消化的膳食多糖、增加胃肠道可吸收的葡萄糖而影响葡萄糖的代谢。肠道菌群还可以通过抑制空腹诱导的脂肪细胞因子基因的转录并增强脂蛋白脂酶的活性来增加脂肪组织中的葡萄糖存储量，益生菌能降低胰岛素抵抗从而降低GDM发生率，因此在孕期通过补充益生菌，特别是与饮食干预计划相结合可能会降低孕妇发展GDM风险[10-12]。基于此类证据，益生菌或许可为安全控制孕期血糖、预防GDM做出贡献，但服用剂量及剂型目前国际尚无统一标准。

4 GDM 的治疗

4.1 控制饮食+体育锻炼

控制饮食的目的主要包括：通过选择适当的食物实现正常的血糖，并提供足够的能量和营养来满足妊娠需要[13]。ADA建议咨询营养师，根据孕妇的BMI制定个性化的营养方案，或临床医生基于三大主要营养成分为其提供以下建议：热量分配、碳水化合物摄入和热量分布。由于50-60%的碳水化合物组成的饮食通常会导致体重增加过多和餐后高血糖症，因此，建议将碳水化合物摄入限制为总能量的33-40%，剩余能量分为20%的蛋白质和40%的脂肪[14,15]。值得注意的是，每天碳水化合物的摄入量应≥175g，避免引起营养不良及酮症[16]。此外，推荐食用低血糖指数（<55）食物，因其能更好控制血糖。体育锻炼可提高组织对胰岛素的敏感性[17]，从而改善GDM患者血糖控制，因此，应将中等强度运动计划纳入预防GDM的措施之中。对于没有医疗及产科禁忌的GDM患者，可进行中等强度有氧运动：30分钟/次，每周至少5天或至少150分钟[9]。

4.2 药物治疗

4.2.1 ADA 建议饮食控制的血糖目标为

空腹血糖5.8mmoL/L、餐后1小时血糖8.6mmoL/L、餐后两小时血糖7.2mmoL/L[8]。在饮食控制+体育锻炼1-2周后血糖仍超过上述阈值者，应使用药物治疗。胰岛素不能通过胎盘，对胎儿安全性高[16]，因此，它是饮食控制、体育锻炼等非药物治疗控制血糖无效时的一线药物治疗，也是治疗GDM的金标准[14]。剂型主要包括：速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素及长效胰岛素。速效胰岛素类似物15分钟内开始起作用，31-70分钟达到峰值，作用2-4小时，目前主要包括：门冬胰岛素和赖脯胰岛素，美国食品药品管理局（FDA）已批准在怀孕期间使用[18,19]。短效胰岛素（主要为常规人类胰岛素（RHI）），在注射后30min至1 h起效，2-4 h达到峰值。有时，餐前服用RHI无法控制餐后血糖，且其延迟高峰作用和较长的持续作用时间可能导致下次餐前低血糖。因此，现较多使用速效胰岛素控制餐后血糖。中效胰岛素用于在空腹状态下产生肝糖原，主要为中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH），在1-2小时起作用，峰值作用在4-8小时，有效长达12-18小时。但NPH的夜间剂量在清晨达到高峰，产生清晨低血糖[20]。相比，长效胰岛素类似物在1-2小时的作用，并且在24小时内具有更均匀的代谢效应分布。孕期可使用的主要有地特胰岛素，其清晨低血糖发生率较低，FDA已经将其作为B类药物[19,21]。此外胰岛素泵有非常接近胰腺β 细胞生理胰岛素分布的特征，模拟胰岛素的基础分泌及进餐时的脉冲式分泌，使空腹血糖、基础血糖水平达到良好控制。在广泛应用前还需进行大规模临床试验[22]。如果大多数餐后及空腹血糖升高的妇女需全天使用胰岛素者，则典型的起始总剂量为每天0.7-1.0单位/千克，以短效胰岛素结合中效或长效胰岛素多次注射。但是，如果血糖只在一天中的特定时间升高，如空腹值升高的女性，夜间使用中效胰岛素即可。同样，仅在早餐后血糖升高的女性，早餐前的短效胰岛素即可。不论起始剂量如何，都应根据患者一天中特定时间监测的血糖水平来个性化调整后续剂量，以便更好地控制血糖，减少低血糖发生率[9]。但是，以上注射用胰岛素存储条件苛刻、价格昂贵且易造成母亲低血糖等问题，严重影响孕妇妊娠期的心态和生活质量。基于以上原因，国际将研究目光投向更多口服降血糖药物。

4.2.2 口服降血糖药物

主要包括二甲双胍与格列本脲。二甲双胍是一种双胍类药物，可减少肝脏中的糖异生，并刺激周围组织吸收葡萄糖，进而降低血糖水平[1]。有Meta分析结果显示二甲双胍组较胰岛素组早产发生率增加[23,24]。但也有大型随机对照试验的结果显示，与胰岛素相比，二甲双胍组的GDM妇女产后并发症没有显着增加[25,26]。因其胃肠道反应可引起腹泻，推荐与食物同时服用可降低此类副反应的发生，对于拒绝使用胰岛素的GDM患者，推荐初始剂量为500 mg/次每天，如果可以耐受，则每天最大剂量可达2500mg（分次服用）[9]。但是二甲双胍可通过胎盘，且缺乏对母亲和后代长期随访数据，因此需谨慎使用。此外，二甲双胍尚未被批准用于所有国家的GDM治疗，只有部分国家和地区推荐使用，治疗剂量需根据各地区推荐用药方案及临床医师的经验。格列本脲是一种磺酰脲类药物，可与胰岛β 细胞三磷酸腺苷钾通道受体结合，从而增加胰岛素分泌和周围组织对胰岛素的敏感性，禁用于对磺胺类药物过敏患者[9]。有研究显示，格列本脲对控制血糖同样有效，但会增加新生儿低血糖及巨大儿发生率[25,27]，因此如果胰岛素或二甲双胍可用，则不应考虑使用格列本脲。

4.3 其他方法

有研究表明维生素D可以通过作用于胰腺β 细胞并降低胰岛素抵抗相关的全身炎症反应来改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量以达到血糖平衡，但仍需要大量随机研究来进一步明确维生素D补充剂是否能有效地改善GDM妇女的血糖控制[28]，因此，若孕妇无维生素D服用禁忌，或许可以通过补充适当剂量维生素D来巩固治疗。此外，有研究显示GDM患者孕期补充益生菌可降低胰岛素抵抗、控制空腹血糖，当与维生素D联合使用时还可降低新生儿高胆红素血症发生率[12,29]。因此，在无禁忌症的情况下，益生菌亦可用于GDM治疗，轻度患者可在控制饮食、锻炼的基础上加以益生菌以期达到更好的效果，但治疗剂量目前暂未达成共识。

5 GDM 患者终止妊娠时机及分娩方式选择

GDM并非剖宫产绝对指针，若孕期血糖控制良好且无并发症者，可期待自然分娩。经药物控制良好者，可选择39-40周终止妊娠。但对于GDM患者，其巨大儿、妊娠期高血压病等发生率增加，当患者出现相应并发症或经产科医生评估经阴道分娩困难者，可适当放宽剖宫产指针。若患者一般情况可，不推荐38周之前终止妊娠，因其增加新生儿发病率[9,30]。当然，终止妊娠时机及分娩方式应当根据患者病情、胎儿情况、产科医生评估制定个性化方案。

6 GDM 产后管理

大部分GDM患者产后其血糖可自然降至正常水平，对于孕期需药物控制血糖的患者，建议产后密切随访，必要时联合内分泌科医生共同管理血糖水平。可于产后6-12周复查75g-OGTT，参考值同非妊娠妇女，即：此外，妊娠期糖尿病患者产后母乳喂养可改善母亲血糖稳定、提高胰岛素敏感性及降低后代肥胖发生率，因此，建议GDM患者产后母乳喂养，纯母乳喂养建议应持续4-6个月[30]。

7 小结

由于GDM发病机制尚不明确，故目前对GDM管理以控制母亲血糖水平及糖尿病症状为主。显然，所有疾病预防均优于治疗，故需进一步研究GDM发病机制，明确机理，指导预防，优化治疗，届时GDM的管理将发生质的飞跃。