原发性甲状旁腺功能亢进诊治的难点与进展

李朋 韦伟

原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism，PHPT)是甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌异常增多导致的钙磷代谢紊乱，临床表现主要集中在骨骼系统和泌尿系统。病因为甲状旁腺腺瘤(85%)、甲状旁腺增生(15%)和甲状旁腺癌(1%～2%)，治疗上首选手术切除，治愈率可达95%～99%。PHPT的发病率与年龄和性别有关，随着年龄增加发病率增高，女性发病率为男性2～3倍。PHPT欧美人种发病率高达1/1000，传统观点认为我国发病率较低。近年来，随着专科医师对疾病认识的深入和体检的普及，PHPT病例也日益增多，其发病率可能被严重低估。大部分病例明确诊断后，手术切除并不困难，可获得很好的治疗效果，但少数病例在诊疗中仍然存在困难。我们结合临床经验，对PHPT诊治过程中的难点和相关进展作一阐述。

一、症状不典型和无症状的PHPT

临床上PHPT的临床症状可以多种多样，至少包括以下几种情况：(1)同时具备骨骼和泌尿系统症状；(2)主要表现为骨骼或泌尿系统症状之一；(3)无明显骨骼或泌尿系统症状，而以其他症状为主，例如体重骤减、口干、多饮、腹痛、便秘、反复发作急性胰腺炎、药物控制不佳的高血压、心动过缓、精神异常和睡眠障碍等；(4)无任何症状[1]。

针对上述第1、2种情况，只要有一定数量的PHPT诊治经验，一般诊断并无困难；第3种情况容易误诊，专科医生要认识到血钙为人体重要的神经递质和凝血酶，参与人体许多正常代谢过程，血钙异常对全身器官和系统都有影响，而不仅仅限于骨骼和泌尿系统；第4种情况容易漏诊，注意不要忽视常规体检或其他疾病常规检查时发现的电解质异常，及时复查血钙、血磷和血PTH就可能获得早期诊断。

二、合并有不典型体征的PHPT

甲状旁腺解剖位置深，质地柔软，一般PHPT颈部无明显阳性体征，但不可一概而论。如颈部巨大甲状旁腺腺瘤可在颈部扪及；甲状旁腺癌由于质地较硬也可能在颈部扪及；颌下异位的甲状旁腺腺瘤可在颌下发现肿块。因此，体格检查发现颈部肿物时，一定要联合血生化指标综合分析，不要武断认为甲状旁腺病变颈部查体一定不可扪及，即使形态学表现(包括影像学+查体)不符合典型的甲状旁腺病变，只要生化检查符合PHPT，在排除颈部以外的异位甲状旁腺病变后，根据“一元论”的诊断思维，也要考虑甲状旁腺病变。骨骼系统的一些体征也能间接提示PHPT的诊断，如不明原因的身高缩短、骨骼畸形和骨肿瘤样病变(骨纤维囊性骨炎和骨棕色瘤)等。

三、血生化检查模棱两可的PHPT

PHPT是甲状旁腺功能亢进导致的钙磷代谢障碍，高血钙、低血磷和高PTH是PHPT诊断的重要依据。但临床上一些病例并非三个指标同时异常，表1为PHPT患者血生化检查常见结果、原因分析与处理原则。

四、影像学表现有疑问的PHPT

PHPT的影像学检查首选彩超，具有无创、无辐射和成本低等优势。但检查者的临床经验会对结果产生较大影响，例如甲状腺内的甲状旁腺腺瘤可能误认为甲状腺病变，甲状腺下极下方的甲状旁腺病变可能由于患者颈部后仰不够、未做吞咽活动或未轻压超声探头而漏诊。因此，如果初次检查有疑问，应请对甲状旁腺病变擅长的超声医生再次检查，如无此条件，可以行颈部薄层CT检查，然后请经验丰富的放射科医生仔细阅片，以减少漏诊[3]。

表1 PHPT患者血生化检查常见结果、原因分析与处理原则

SPECT-CT检查是功能显像结合CT定位，对于异位甲状旁腺病变的诊断有明显优势。但受医疗条件的限制在一些单位无法开展，且因存在辐射孕妇也禁忌检查。

如果彩超发现颈部占位，但确诊为甲状旁腺病变有疑问，可行细针穿刺洗脱液检测PTH水平，同时穿刺正常甲状腺组织作为对照组，细针穿刺后用1 ml生理盐水冲洗，然后分别检测PTH水平，如果可疑病变洗脱液PTH水平较对照组明显升高，则诊断甲状旁腺病变无疑[4]。

五、手术方式的选择

PHPT最经典的手术方式是双侧颈部探查手术(bilateral exploration，BE)，手术中探查所有甲状旁腺，然后切除病变的甲状旁腺，但是创伤相对较大[5]。微创甲状旁腺切除手术(minimally invasive parathyroidectomy，MIP)在术前影像学精准定位的情况下，颈部做一2～3 cm的切口切除病变甲状旁腺，由于创伤小和美容效果好，成为目前治疗PHPT的首选手术方式。但MIP手术未探查其他所有甲状旁腺，所以应严格掌握手术指征[6]。术前影像学检查提示多枚甲状旁腺病变和怀疑甲状旁腺癌的病例不适合MIP。

另外，一定要结合术中PTH监测(intraoperative PTH monitoring，IPM)结果，最常用的标准为Miami标准，即肿瘤切除后10分钟，静脉血PTH水平较手术前基础值至少下降50%。MIP结合IPM治愈率高达97%～99%[7]。如果术中PTH下降未达标或者有疑问，应果断延长切口，探查所有甲状旁腺。相对于可能复发后行再次手术来说，BE所增加的创伤是值得的。

六、PHPT的其他少见情况

1.多发性内分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1)：这是一种少见的内分泌系统常染色体显性遗传疾病，其主要临床特点是：(1)以甲状旁腺、垂体和胰腺为主的多个内分泌器官同时或先后发病；(2)同一个家族成员同时或先后发病；(3)受累的腺体一般为双侧或弥漫性多发病变[8]。

3%～5%的PHPT可能是MEN1全身多器官病变表现之一，特别是甲状旁腺增生的病例，一定要检测MEN1基因，以免仅治疗了PHPT而漏诊了MEN1[9]。

2.甲状旁腺癌：是一种罕见的内分泌器官恶性肿瘤，其发病率为3～5/1000万[10]。甲状旁腺癌的复发率与初次手术方式密切相关，如果初次手术行肿瘤与周围组织整块根治性切除，复发率约为33%，但如果仅仅切除肿瘤，其复发率超过50%。甲状旁腺癌病理诊断需要找到明确的包膜外或血管侵犯证据，所以术中冰冻和术后石蜡切片往往都有困难。与其他肿瘤相比，术前影像学评估和术中探查发现肿瘤侵犯毗邻组织器官的证据尤为重要。如果术前影像学和术中发现肿瘤侵犯邻近组织器官的确切证据，应考虑到甲状旁腺癌的可能，果断行包括临近组织器官的整块切除[11]。

3.妊娠合并PHPT：此情况罕见，约占PHPT的1%。持续高血钙状态可增加孕妇发生先兆子痫、早产和流产的风险。由于妊娠期的恶心、呕吐、消化不良、骨痛和乏力等症状与PHPT类似，而且妊娠期孕妇机体处于血液稀释状态可能导致血钙降低，给PHPT的诊断带来困难。治疗妊娠期PHPT需要兼顾孕妇和胎儿的安全，是否手术或手术时机的选择很难抉择。目前，妊娠期合并PHPT的治疗仍然缺乏统一的指南，非手术治疗和手术治疗文献中均有报道。在非手术方面，Ronit等[12]报道了应用双磷酸盐控制血钙水平而避免手术的个案；Zhang等[13]报道了1例孕妇由于强烈拒绝手术，实施了射频消融的成功病例。但Rigg等[14]比较了手术和非手术的区别，认为非手术组发生先兆子痫和早产发生率较高。手术时机方面，虽然有早孕期手术的报道，但为了尽量减少风险，推荐在中孕期或产后尽快手术。可采用颈丛麻醉或全身麻醉，如果术前定位准确，首选MIP手术。

4.无症状PHPT的处理：随着国民健康体检的普及，无症状PHPT的病例逐渐增多，患者仅有血生化检查异常，而无任何不适感。由于持续高血钙可能对全身组织器官造成不可逆损害，文献报道无症状PHPT接受手术，生活质量都获得不同程度的改善，骨质疏松缓解，肾结石不再继续进展。所以无症状的PHPT血钙超过正常值1 mg/dl均建议积极手术[15]。对于无症状PHPT，从临床获益和卫生经济学来看，只要影像学可以定位病变位置，均建议积极手术。

七、术前降钙和术后补钙

对于血钙>3.5 mmol/L的PHPT病例，有可能发生高钙危象的风险，手术前需要紧急降钙[16]。一般有以下手段：(1)大量扩容利尿：降钙效果明显，但可能引起低钾等电解质紊乱，对于老年人和心功能较差者慎用；(2)降钙素：起效快，但降钙作用弱，一般和其他药物联合使用；(3)双磷酸盐：48小时起效，维持3～4周，短期内有发烧和四肢酸痛等表现，肾功能不全慎用。(4)紧急透析：一般用于高钙危象的抢救。PHPT术前均存在不同程度的“骨饥饿”，术后骨骼需要钙元素完成修复和重构，所以术后需要补钙。我们体会是术前症状越重，PTH、血钙和碱性磷酸酶越高，预示着术后补钙量越大。一过性低血钙发生时间因人而异。如果手术成功，血PTH降至正常值或正常值以下，血液中钙离子向骨骼内转移，由于存在“自我输钙”的过程，一般手术当天不需要大量补钙，手术后第1天开始补钙。原则上是“边补边查，边查边补”。如果仅口服补钙能连续两天维持血钙在正常范围，则可以出院，继续口服补钙。但仍然会有一部分患者发生有症状的低钙血症，需要嘱患者及时返院加强补钙[17]。

八、PHPT术后复发的处理

PHPT术后6个月PTH水平仍未恢复正常者称为复发。与初次手术相比，再次手术的治愈率降低，而手术并发症发生概率增高，所以，对再次手术的适应证应严格掌握[18]。

复发最常见有三种原因：(1)患者多枚甲状旁腺病变，但初次手术仅切除1枚；(2)存在异位甲状旁腺病变，初次手术未探及；(3)甲状旁腺癌初次手术仅切除肿瘤，未连同周围组织器官做整块切除。对于第1种情况，建议检测MEN1基因，如果证实为MEN1，则需要再次手术切除另外3枚腺体，同时行自体移植术。如果第一次手术为正中入路，则再次手术可以选择侧颈区入路，以减少瘢痕粘连对手术的影响。第2种情况需要影像学确切定位甲状旁腺病变位置，SPECT-CT为首选检查，发现颈部可疑病变，可行细针穿刺洗脱液PTH检测明确诊断。第3种情况也需要影像学定位病变位置，可切除的原位病灶和单发远处转移病灶尽量手术切除，不能切除的可用药物控制血钙。

总之，PHPT临床少见，一旦确诊后手术为首选，手术效果良好。但PHPT中也存在一些少见情况，为临床诊疗带来困难。为了减少的误诊和漏诊，需要加深对PHPT发病机制和病理生理的认识，提高诊断PHPT的能力和敏感性，使患者能获得及时的诊断和治疗，避免因为误诊而导致不可逆性器官功能损害。