特利加压素对1型肝肾综合征的治疗疗效：一项系统评价及meta分析

董欣欣 王海清 王兴纯

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS) 是肝硬化发展至晚期的严重并发症，常伴有腹水和肝功能衰竭，发病2周内病死率接近50%[1]。肝肾综合征目前被认为是晚期肝硬化患者各种血流动力学改变和相互作用导致的一种肾功能衰竭表现形式[2-5]。特利加压素是广泛使用的血管收缩剂，多项随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)对特利加压素的治疗效果进行了评价后发现，其比其他血管收缩药物更能有效改善肝肾综合征的肾功能[6-13]；但是，也有几项RCT发现特利加压素并不比其他药物具有优势[14-19]。因此，特利加压素对肝肾综合征的治疗优势仍有争议，在此通过系统评价和meta分析比较特利加压素和其他药物(包括安慰剂)对肝肾综合征治疗的有效性和安全性。

资料与方法

一、系统性文献检索和数据收集

检索以下数据库：Cochrane Central Register of Controlled Trials, Embase, Science Citation Index (Web of Knowledge)和PubMed；检索截止日期为2017年6月11日。检索策略为：“terlipressin” OR “glypressin” OR “vasoconstrictor agents” AND “hepatorenal syndrome”。文献检索限定为英文文献，类型限定为RCT。检索到的文献通过Endnote X4软件进行管理和整合。先通过阅读标题和摘要对文献进行初筛，然后通过阅读全文进一步确定是否纳入该文献。纳入的数据包括人口学特征、特利加压素剂量、HRS缓解、病死率和不良反应等。无法获得的数据通过联系文献的通信作者获取。

二、纳入标准和排除标准

(一)研究类型 只纳入随机对照试验，排除其他类型的研究，包括非随机对照研究、队列研究和病例对照研究。

(二)参与者类型 纳入的参与者包括1型HRS，HRS诊断标准包括国际腹水俱乐部定义的1996年标准[20]和2007年标准[21]；排除只包括2型HRS患者的研究。

(三)干预类型 系统评价和meta分析比较特利加压素和安慰剂或其他类型的血管收缩剂(包括去甲肾上腺素、多巴胺、奥曲肽等)。只比较不同剂量特利加压素的研究，单臂研究被排除；比较特利加压素和其他非药物治疗方案(如TIPS、肝移植等)的研究也被排除在外。

(四)研究指标 主要指标包括HRS缓解率、肾功能改善和病死率；次要研究结果包括HRS复发和不良反应。HRS缓解定义为肌酐水平在治疗后降至133 μmol/L[7-8, 14]以下；肾功能改善定义为肌酐下降超过基线水平的50%，但仍高于133 μmol/L[7-8]；HRS复发指的是HRS缓解后肌酐水平再次超过133 μmol/L[16]。

三、文献质量评价

质量评价采用Jadad score[22]评分系统①随机分配方法是否合理充分；②分配隐藏是否合理充分；③是否采用盲法；④是否合理描述了失访和退出情况，累计Jadad积分>4提示高质量，否则为低质量。

四、统计学方法

采用Review Manger5.3软件。计数资料采用比值比(OR)及95%可信区间，计量资料采用加权均数差(WMD)及95%可信区间。异质性采用χ2检验，若I2<50%，表明同质性较好，数据合并采用固定效应模型，否则数据合并采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、纳入研究的基本特征

共检索出431篇相关研究，通过阅读其他文献纳入6篇相关研究。在排除重复文献和不相关研究后共有28项RCT被初步鉴定；在排除重复研究(3篇)、无特利加压素比较的研究(6篇)、单臂研究(1篇)和2型HRS(5篇)后，共计13项RCT研究[7-10, 13-15, 17-19, 23-25]746例(372例特利加压素治疗和374例对照患者)患者符合纳入标准并最终被纳入meta分析中。这些RCT研究出版时间为2003年至2016年, 样本量为9至196。纳入RCT的基本特征见表1、2。所有患者均通过国际腹水俱乐部诊断标准诊断为肝肾综合征。10项RCT[8-10, 13-15, 19, 23-25]只包含1型HRS，3项RCT[7, 17-18]包括1型和2型HRS(HRS 型患者数据可单独提取)。特利加压素的使用剂量在不同研究中不一致，最小剂量1.5 mg/d，最大剂量12 mg/d；10项研究中使用特利加压素持续时间超过2周，1项研究[18]只使用特利加压素治疗5 d，两外2项研究[19, 23]未对治疗时间进行描述。5项RCT[7-10, 26]比较特利加压素和安慰剂对肝肾综合征的治疗效果；6项RCT[14-15, 17, 19, 24-25]比较特利加压素和去甲肾上腺素的疗效；1项研究比较特利加压素和多巴胺[18]，另外一项研究[23]比较了特利加压素和奥曲肽。所有研究的质量评价通过Jadad评分，8项RCT具有高质量，5项研究被评估为低质量。

表1 纳入随机对照研究的基本特征

表2 纳入研究中患者的基本特征

注：NA为未描述

二、特利加压素治疗1型肝肾综合征的安全性和有效性

12项RCT[7-10, 14-15, 17, 19, 23-26]报道了HRS缓解情况，总HRS缓解率为33.7%，特利加压素组HRS缓解率为41.5%，明显高于对照组的25.9%。特利加压素组对1型肝肾综合征治疗具有更高的HRS缓解率(RR=2.13, 95%CI: 1.26～3.61,P=0.005,I2=51%)(图1)。5项研究[8-10, 14, 23]报道了特利加压素对肾功能改善的情况，11项RCT[8-10, 14-15, 17-19, 24-26]报道了病死率，随访时间内总病死率为60.1%；特利加压素组比对照组并不能提高肾功能(RR=2.50, 95%CI: 0.72～8.66,P=0.15,I2=71%)和减少病死率(RR=0.78, 95%CI: 0.56～1.07,P=0.13,I2=12%)。有2项RCT[9, 26]报道了HRS缓解后复发情况，但两组之间差异无统计学意义。特利加压素的不良反应主要表现为一过性潮红、胸痛等，总的发生率为46.6%，但无严重并发症的报道，特利加压素组的不良反应明显高于对照组(RR=2.05, 95%CI: 1.36～3.09,P=0.0006,I2=0%)(图2)。

图1 特利加压素治疗1型肝肾综合征缓解率

图2 特利加压素治疗1型肝肾综合征不良反应

三、特利加压素与安慰剂对1型肝肾综合征治疗的安全性和有效性比较

5项RCT[7-10, 26]比较了特利加压素和安慰剂的疗效；特利加压素治疗1型肝肾综合征的缓解率仍高于安慰剂组(35.6%比13.7%，RR=4.64, 95%CI: 1.84～11.72,P=0.001,I2=60%)；且特利加压素更能改善1型肝肾综合征的肾功能(RR=5.40, 95%CI: 2.69～10.81,P=0.001,I2=13%)。但两组之间病死率和不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。

四、特利加压素与去甲肾上腺素对1型肝肾综合征治疗的安全性和有效性比较

6项RCT[14-15, 17, 19, 24-25]比较了特利加压素与去甲肾上腺素对1型肝肾综合征的治疗效果；两组对HRS缓解率分别为49.1%和47.9%；病死率分别为67.7%和67.5%；两组之间HRS缓解率(RR=1.04, 95%CI: 0.63～1.73,P=0.87,I2=0)、病死率(RR=1.03, 95%CI: 0.58～1.83,P=0.92,I2=0%)、HRS复发率(RR=1.41, 95%CI: 0.19～10.37,P=0.74,I2=0%)以及不良反应(RR=2.38, 95%CI: 0.94～6.06,P=0.07,I2=0%)差异无统计学意义。

五、特利加压素与其他药物对1型肝肾综合征治疗的安全性和有效性比较

1项RCT[23]比较了特利加压素和奥曲肽对1型HRS的影响，发现两组治疗均能改善患者的肾功能，但是特利加压素组患者对HRS缓解率明显高于奥曲肽组(55%比20%,P=0.01), 但该研究未报道两治疗组的病死率、HRS复发率和药物不良反应。另一项RCT比较了特利加压素和多巴胺，研究显示两组患者在治疗后24 h尿量、血浆肾素活性均得到明显改善；两组患者治疗后30 d内病死率差异无统计学意义。

六、出版偏倚

漏斗图分析显示纳入的13篇RCT研究的Meta分析不存在显著的发表偏倚，结果较为稳定。

讨 论

本研究结果显示，特利加压素比其他药物(各种血管收缩剂和安慰剂)更能提高HRS缓解率；但是无法减少病死率、HRS复发；同时特利加压素治疗会导致更多的药物不良反应。由于对照药物的不同可能干扰结果，进一步分析发现，特利加压素的优势主要是体现在与安慰剂的对比上，特利加压素在缓解HRS、改善肾功能方面比安慰剂更有优势，但与去甲肾上腺素相比，两种药物在HRS缓解、肾功能改善、不良反应等方面均没有差异。特利加压素比奥曲肽在缓解HRS方面更有优势，但目前的研究暂无法比较出特利加压素与多巴胺之间的优劣。

特利加压素治疗1型肝肾综合征的总HRS缓解率为41.5%，明显高于对照组的25.9%；这与其他研究得到的35.2%～58.9%结论一致[5, 14, 27-28]。但HRS缓解率在不同RCT中差异很大，从23.7%～80.7%不等。许多研究发现，非酒精性肝疾病导致的肝肾综合征、治疗前高的肌酐水平是影响HRS缓解的重要独立危险因素[29-30]。HRS缓解率高于70%的三个RCT[8, 16-17]研究中肌酐基线水平均低于2.8 mg/dL；而HRS缓解率低于70%的研究中肌酐基线水平均高于2.9 mg/dL。meta分析显示，在总体研究中特利加压素组不良反应明显更高，但在亚组分析中特利加压素组和安慰剂以及去甲肾上腺组中并没有差异。可能原因是纳入的13项RCT中只有6项研究报道了不良反应，导致了发表偏倚；大多数研究只报道了特利加压素相关的特异性不良反应，如腹部痉挛性疼痛、心律不齐；而这些不良反应在安慰剂和去甲肾上腺组患者中少见，导致了差异。但这些不良反应都是一过性和自愈性的，同时研究未见严重并发症的报道，因此，这些并发症的出现并不是使用特利加压素的绝对禁忌，但药物使用中严密监测仍是必不可少的。

本meta分析纳入的部分RCT方法学上具有缺陷，比如随机化隐藏方式未报道、未进行双盲、样本量未计算等。但由于纳入的研究均为RCT，研究的质量仍相对比较高。通过Jadad 评分，8个研究被评价为高质量，因此研究的结论可靠性较高。

本次系统评价仍有一些不足之处：纳入的大多数RCT样本量均较小，1项RCT研究[17]只纳入了9例1型HRS患者，只有2项RCT[9, 26]纳入病例超过100例；小样本研究会削弱研究结论的强度；部分指标报道不完整，不同的研究运用了不同的肝肾综合征诊断标准(1996年标准和2007年标准)。因此，特利加压素对1型HRS疗效的评价仍需要高质量、大样本的RCT进一步验证。

总之，目前的证据表明特利加压素是治疗1型肝肾综合征患者最有效的药物之一。