经皮冠状动脉介入术后冠脉病变进展的危险因素分析

温哲琦 陈 璘 汤磊乐 税 星 郑坚锐

(中山大学附属第三医院心血管内科，广东省广州市 510630)

世界卫生组织发布的《全球非传染性疾病现状报告》指出，心血管病死亡率高居全球首位，且80%以上的心血管病性死亡发生在中低收入国家。冠状动脉粥样硬化性心脏病是心血管病最重要的组成部分之一。世界卫生组织的中国MONICA研究[1]以及国内大型流行病学调查[2]发现，我国的冠心病发病率、死亡率和患病率正在逐步上升，且近年来的上升速度有加快的趋势。作为一种多因素疾病，冠脉病变的进展既存在年龄、性别等不可逆的人口学因素，又与吸烟、体力活动等生活方式相关。近年来的研究主要集中在血脂、血压、糖尿病等危险因素方面。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前重度冠脉病变的最主要治疗手段。PCI后如何防治冠脉病变的进展与改善疾病预后密切相关。本文回顾性分析与评价各心血管危险因素对PCI后冠脉病变进展的影响。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取 2000年6月至2017年1月于中山大学附属第三医院经冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)确诊为冠心病并行PCI的患者421例，所有患者术后均复查CAG或冠脉CT血管造影(CT angiography，CTA)。排除标准：患者资料不全；合并周围血管疾病或周围血管栓塞性疾病；脑卒中；严重的肝肾功能不全；合并感染或炎症性疾病；自身免疫性疾病或结缔组织病；恶性肿瘤。

1.2 临床资料的采集 收集所有入选患者的性别、年龄、吸烟史、高血压与糖尿病病史、复查间隔时间等情况，并分别记录基线及复检时的身高及体重、CAG或CTA结果、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、尿酸(uric acid，UA)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、载脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)、脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]等资料。

1.3 冠脉狭窄程度、病变支数的判断 冠脉狭窄程度需经Judkins法多体位投照CAG后由至少2名有经验的心血管专科医师判定，或行320排冠状动脉螺旋CT(日本东芝Aquilion ONE)检查后经2名放射科医师评估。采用国际通用的目测直径法，即血管狭窄的程度=(狭窄段近心端正常血管直径-狭窄处直径)/狭窄段近心端正常血管直径×100%。病变支数最多3支，其中左主干单独计算，对角支计入左前降支，钝圆支计入左回旋支，后降支、右室支计入右冠状动脉。

1.4 病变进展的评估 基线造影、PCI后及复查冠脉影像均按Gensini积分系统[3]对每支血管病变定量评定：1%～25%狭窄为1分，26%～50%狭窄为 2分，51%～75%为4分，76%～90%为8分，91%～99%为16分，100%为32分。不同分支血管在冠状动脉系统中的重要性不同，各有相应的系数，左主干为5；左前降支近段、左回旋支近段、右冠状动脉近段为2.5；左前降支中段、右冠状动脉中段为1.5；左前降支远段、左回旋支中段、远段、右冠状动脉远段为1。每一血管节段Gensini分数为动脉狭窄分数和系数之积，整个冠状动脉系统Gensini积分为各节段Gensini分数之和。

符合支架内再狭窄定义者即支架植入段和/或支架两端 5 mm节段内管腔丢失≥50%，或复查Gensini积分与基线植入支架后Gensini总积分差值除以复查间隔(年)结果≥1分/年者[4]纳入冠脉病变进展组。

1.5 血脂异常的判断 据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》，冠脉介入患者属临床诊断的动脉粥样硬化性心血管疾病，按极高危危险分层，各项血脂指标异常(不达标)的标准为：TC≥3.1 mmol/L，TG≥2.3 mmol/L，HDL-C<1 mmol/L，LDL-C≥1.8 mmol/L，Lp(a)>300 mg/L。

1.6 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据统计。连续变量结果用均数±标准差(x±s)或中位数(四分位数间距)表示，分类变量以例数(n)或百分率(%)表示。连续变量数据的比较根据是否服从正态分布采用独立样本双侧t检验或非参数检验。分类变量或率的比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson或Spearman相关检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 单因素分析 421例入选患者复查时共有263例发生了冠脉病变进展，其中进展组基线LDL-C异常率、TC、LDL-C水平均高于非进展组，差异有统计学意义(均P<0.05)。复查时进展组TC异常率、LDL-C异常率、TC水平、LDL-C水平及ApoB水平均高于非进展组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组性别构成、年龄、复查间隔、植入支架数、BMI、其他类型的血脂异常率及实验室指标均未见明显差异(均P>0.05)。见表1、表2。

表1 进展组与非进展组的基线资料

表2 进展组与非进展组的复查资料

2.2 Logistic回归分析 经多因素Logistic回归模型分析，植入支架数、基线LDL-C异常及复查LDL-C异常、复查ApoB水平为PCI后冠脉病变进展的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表3 PCI后冠脉病变进展的多因素Logistic回归分析

2.3 冠脉病变进展率和进展程度 入选患者按LDL-C的控制水平分为复查LDL-C达标组、复查LDL-C不达标且下降≥50%组、复查LDL-C不达标且下降<50%组及复查LDL-C不达标且无变化或升高组。经组间对比，复查LDL-C达标组的PCI后冠脉病变进展率及进展程度明显下降[46.4% vs 64.3% vs 68.5% vs 68.9%，P<0.001；0.4(0,4.4)分/年vs 2.0(-0.1,9.9)分/年vs 2.5(0.1,8.9)分/年vs 3.1(0,7.6)分/年，P<0.001]，而其他三组的进展率及进展程度并无显著统计学差异(均P>0.05)。见表4。

表4 复查LDL-C达标情况与PCI后冠脉病变进展率和进展程度

基线及复查LDL-C均达标的患者中，复查LDL-C水平较基线进一步下降组的病变进展程度低于无下降组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 LDL-C保持达标者是否进一步降低LDL-C与PCI后冠脉病变进展率和进展程度

3 讨 论

循证医学证据显示了冠状动脉粥样硬化的进展将增加心血管事件的风险，冠脉病变进展被认为是心源性死亡的独立预测因素[5]。故除了关注冠脉病变的程度及其影响因素以外，动态观察冠脉病变的进展情况及各影响因素在病程中的作用具有重要意义。

本研究中支架植入数量是PCI后冠脉病变进展的独立危险因素，可能与植入支架后血管的炎症反应及弹性回缩等相关。为解决上述问题，近年研发的生物可降解支架药物有取代药物洗脱支架的趋势。进展组与非进展组在性别、年龄、UA水平等方面未见明显差异，可能与入选的135名女性患者基本上已绝经(50岁以下仅占1.5%)相关，符合冠心病的流行病学特点。目前性激素替代治疗在防治女性冠心病进展方面是否有益尚存争议[6]。高尿酸血症与心血管病风险增加密切相关，还可预测心血管性死亡[7]，但对于UA在冠脉病变中所起的作用仍存在较大分歧。作为公认的危险因素，本研究中吸烟、高血压、BMI对PCI后病变进展未见明显影响，原因可能包括未对吸烟程度、高血压级别及病程等量化处理以及BMI衡量肥胖程度的局限性等。已有临床研究结果显示中心性肥胖而非BMI与冠心病的死亡率相关[8]。相比之下内脏脂肪的堆积可能更具有病理意义。进展组与非进展组中糖尿病患者的HbA1c水平未见显著差异，可能与复查时间间隔长，而仅反映近期2～3个月血糖水平的HbA1c不足以衡量不同患者长期血糖的真实水平有关。

本研究中血脂异常对PCI后冠脉病变进展程度影响最明显，这可能与脂质沉积在疾病中的作用更为直接有关。基线ApoA与PCI后病变进展程度呈负相关，其主要存在于HDL颗粒中，与HDL-C的临床意义大体相似。但本研究中公认的“好脂肪”HDL-C作用并不明显，而对于升高HDL-C水平是否能产生临床获益则一直有很大的争议[9]。本研究中TC及ApoB的升高均可能增加PCI后冠脉病变进展，且这些指标对进展程度的影响主要表现在复查水平。而LDL-C的基线及复查水平及达标情况则均对病变进展率及进展程度存在明显影响。多数研究提示TG很可能通过影响LDL-C或HDL的结果而致动脉粥样硬化[10]，但受饮食、运动的影响明显，个体内及个体间水平差异大，对监测及评估心血管风险的准确性有一定影响。高TG血症时小而密的低密度脂蛋白(sLDL，即B型LDL)升高，可能出现检测LDL-C(A型LDL)不高而ApoB升高的情况，故检测ApoB是对LDL-C指标的有利补充[11]。TC水平一定程度上受HDL-C影响，对动脉粥样硬化疾病的危险评估和预测价值不如LDL-C。LDL-C增高是动脉粥样硬化发生发展的主要危险因素[12-13]。作为主要的血脂干预靶点，LDL-C控制目标一直是国际关注的热点问题。目前广泛使用的国家胆固醇教育计划指南(ATP Ⅲ 2004)推荐极高危患者以LDL-C≤70 mg/dL(1.8 mmol/L)为目标。2011欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会指南也一致建议LDL-C目标小于70 mg/dL或下降50%(无法达标时)。然而，2013美国心脏病学会/美国心脏协会治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南不再推荐LDL-C的治疗目标，而建议由临床医生评估动脉粥样硬化性心血管疾病风险并选择他汀类药物治疗方案。该颠覆性指南发布后一直存在激烈争议。一项对八种具有里程碑意义的他汀类药物研究荟萃分析表明将LDL-C降至非常低的水平可显著减少心血管事件的发生。LDL-C<50 mg/dL者与LDL-C水平较高者(50～75 mg/dL和75～100 mg/dL)相比，主要心血管事件风险明显降低。同时，他汀相关的糖尿病风险和药物耐受性也是备受关注的问题[14]。本研究中PCI后LDL-C达标(<1.8 mmol/L)患者在病变进展率及进展程度方面均明显获益，而LDL-C下降≥50%但尚未达标者获益不明显。且对于原LDL-C已达标者，LDL-C进一步下降可能延缓冠脉病变进展。但因入选的LDL-C达标患者少，尤其前后均达标的样本量小，证据有限。研究结果的准确性有待大样本前瞻性随机对照试验的验证与提高。

总之，支架植入数、LDL-C不达标、ApoB水平高是冠心病PCI后病变进展的独立危险因素。LDL-C达标后进一步下降可能延缓冠脉病变进展，故PCI后患者应尤为重视血脂调控。