基于数据挖掘探讨田建辉主任治疗宫颈癌的用药规律

杨美清，罗 斌，钱芳芳，杨 蕴，田建辉，3*

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海200032；2.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海200082；3.上海市中医药研究院中医肿瘤研究所，上海200032）

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率为全球女性生殖系统恶性肿瘤之首，病死率仅次于卵巢癌，为威胁女性健康的恶性肿瘤之一［1］。 宫颈癌的综合治疗包括手术、放射治疗、化疗、免疫治疗等，虽然疗效不断提高，但在控制瘤体的同时也常常带来放射性炎症、盆底综合征等不良反应，严重影响整个治疗的顺利完成。 中医药基于辨证论治、扶正培本，可增强肿瘤患者的抗病能力，减轻综合治疗的毒副反应，从而提高生活质量及延长生存期。因此，中西医结合方法近年来已经成为我国诊疗宫颈癌的特色之一。

田建辉主任为上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科主任医师、博士生导师、全国中医药第一届中医药传承博士后，师从国医大师刘嘉湘教授。 在刘嘉湘教授指导下，其构建“道”“法”“术”“理”完备的“扶正治癌”理论体系，在诊疗恶性肿瘤中强调中西医融合促进中医药发展的观点，善于综合运用中医药结合放化疗及生物疗法，以提高患者生活质量及预防癌症复发转移。 本研究应用数据挖掘技术对田建辉主任治疗宫颈癌的处方进行分析，从用药规律探讨其诊疗思路，为临床治疗用药提供参考。

1 临床资料

1.1 诊断标准 诊断标准参照《现代肿瘤学》［2］第3 版；病理类型采用《乳腺和女性生殖器官肿瘤病理及遗传学》［3］中所载的2006 年世界卫生组织发布的分类标准；临床分期采用2009 年国际妇产科联盟制定的标准［4］。

1.2 纳入标准 ①宫颈癌患者的就诊信息与病历记录完整，病历内容必须包括：就诊日期、西医诊断、确诊日期、病理类型、临床或病理分期、治疗经过、舌苔、脉象、中药处方及用药剂量；②服用中药时间不少于1 个月。

1.3 排除标准 ①由其他器官肿瘤转移至宫颈者；②临床可疑宫颈癌，但缺乏病理学诊断或细胞学支持者；③患者病情平稳，再次就诊时处方无改动者。

1.4 病例来源 本研究的中药处方均来自于田建辉主任诊治的宫颈癌患者的门诊病历记录的中药处方。 所有病历记录均来自于上海中医药大学附属龙华医院门诊病历管理系统，宫颈癌患者共157 例，病历采集时间为2018 年4 月2 日—2018 年11 月30 日。

2 研究方法

2.1 数据库建立与录入 症状名称参照《中医诊断学》［5］4 版教材，中药名称参照《中华本草》［6］，将采集的处方进行规范化描述，并构建“田建辉治疗宫颈癌医案库”。 将规范后医案库录入中国中医科学院中药新药设计组开发的“中医传承辅助系统（TCMISS） V2.5”，数据由专人进行数据审核，以保持数据的准确性。

2.2 数据挖掘与分析 采用“中医传承辅助平台（TCMISS） V2.5”分析数据，得出结果经田建辉主任核对，分析内容为：①频次统计分析：将宫颈癌处方中的药物从药物使用频率高到低排序，得出常用药物的频次。②组方规律分析：基于关联规则分析，应用频繁模式算法，从大量数据中发现项集之间的药物配伍及药物组合［7］；通过设置“支持度个数”（表示在所有药物中同时出现的次数）与“置信度”（表示当A 药物出现，B 药物出现的概率，概率为1，即100%）可得出治疗宫颈癌的核心处方。 ③熵聚类分析：该法是一种无监督模式发现的算法，可挖出隐匿于处方中、关联规则算法不易发现的一些药物组合［8］，本研究认为该分析方法能发现治疗并发症的一些药物组合。将平台的“新方分析”模块中的“相关度”设置为10、“惩罚度”设置为2，进行处方聚类分析。

3 结果与分析

3.1 病例基本信息 本研究共纳入157 例宫颈癌患者的门诊病历记录，患者年龄22～79岁，以40 岁年龄段为最多见；病理以鳞癌常见，占73.2%，少数表现为腺癌、腺鳞癌及神经内分泌癌；临床分期中，Ⅰ～Ⅱ期占82.2%； 患者最常见的治疗方法是手术＋放疗＋化疗的综合治疗，占54.8%，其次为单纯的手术治疗；诊疗中最常见的并发症为淋巴回流障碍（34%）、骨髓抑制（23%）、放射性肠炎（24%）。

3.2 宫颈癌两种证型用药规律 本研究共纳入581 张处方，涉及到310 味中药。宫颈癌最常见的两种证型为肝肾亏虚证和脾肾阳虚证，其药物使用频次从高到低排序分别见于表1 及表2。 前者常用的药物以六味地黄丸为基础方，常配伍清热解毒、化瘀燥湿的药物；后者同样含六味地黄丸之意，减寒性药物如牡丹皮，加用补益脾肾、化痰渗湿的药物。与肝肾亏虚证比较，脾肾阳虚证多选择利水散结、清热抗癌的药物如土茯苓、龙葵、蜀羊泉、山慈菇、夏枯草等。

表1 治疗宫颈癌肝肾亏虚证使用频次100 以上的药物

表2 治疗宫颈癌脾肾阳虚证使用频次20 以上的药物

3.3 关联规则分析治疗宫颈癌核心处方 通过多次的参数调整及预读，认为“支持度个数”为407（处方数目的70%）和“置信度”为0.9（90%）是最具代表性的治疗宫颈癌核心处方。 核心处方包含8 味药物，其药物组合网络展示见图1。

3.4 熵聚类核心药物组合 运用平台中的 “新方分析”模块进行聚类分析，提取的结果共有14 个药物组合，见表3。 以此为基础，进行熵层次聚类，得出治疗宫颈癌综合治疗后的并发症有7 个新方，药物网络展示见图2。

4 讨 论

图1 治疗宫颈癌核心处方药物组合网络展示图

田建辉主任前期较系统地阐述了国医大师刘嘉湘教授“扶正治癌”的理论体系，并对刘教授中医药治疗宫颈癌的经验进行总结。 刘教授认为宫颈癌的发生与肝肾二脏、冲任督带关系至为密切，其发病也往往是各种致病因素导致冲任虚损的基础上，引起督脉失司，带脉失约，癌毒、湿毒、热毒之邪乘虚而入，蓄积胞门，日久湿热黏滞，痰瘀互结，气滞血瘀导致局部肿块的产生［9］。 本研究将田建辉主任治疗宫颈癌的门诊病历记录的中药处方，采用中医传承辅助平台进行数据挖掘分析，探讨了田建辉主任在治疗宫颈癌过程中的临证经验，研究结果提示其在临床中用药具备以下规律：

表3 熵聚类分析提取的药物组合

图2 治疗宫颈癌新方药物网络展示图

4.1 中辨证论治，注重经络 田建辉主任认为宫颈癌的核心病机由肝肾亏虚、冲任督带失调所致。 女性的生理特点包括“经、带、胎、产、乳”，都“以血为用，以肝为先天”。同时中医理论认为肝肾同源，精血互生，肝肾的生理功能与奇经八脉相关密切。 本研究发现田建辉主任在治疗宫颈癌过程中，中医证型常见为肝肾亏虚与脾肾阳虚，其用药规律为补益肝肾，兼顾健脾利湿，并注重疏通经络，以发挥肝之疏泄条达、肾之调节水液代谢的功能。 叶天士在《临证指南医案》中也提到“八脉隶乎肝肾”，表明肝肾与奇经八脉之间存在着密切关系。 田建辉主任临床上发现，多数宫颈癌患者的证候辨证符合奇经八脉辨证，在补益肝肾的基础上，根据病变奇经八脉的情况加入相应的关联药物常取得良好的效果［10］。如冲脉为病的血虚、崩漏、逆气等症，常以黄精、枸杞子、巴戟天、肉苁蓉等入冲脉而填补精气；任脉为病者，常加鳖甲、龟板；血虚者加阿胶以填补阴血。 督脉为阳脉之海，庞泮池教授认为其“督领妇女经脉”［11］，其脉为病，临床多以腰背冷痛为主要表现，田师临证常以血肉有情之品—鹿角胶通督脉，佐以附子、细辛、苍耳子等；带脉空虚多见“腰溶溶如坐水中”，临证时常配升麻、白芷、炒白术、桑螵蛸等以固之。因此，在诊疗宫颈恶性肿瘤时，应该在辨证论治的基础上，适当运用调护经络的药物，将有助于疾病康复。

4.2 病证结合，祛邪抗癌 田建辉主任在临证时，坚持中西并重，以中医之辨证论治结合现代医学对宫颈癌发病的认识，主张治疗时要适时祛邪，有序扶正。 针对宫颈癌发病的重要病因“高危型HPV病毒”，临证时采用辨证与辨病结合、中西结合，适时重用祛邪抗癌药物， 提高诊疗的精准性和疗效。本研究经关联规则分析提取的核心处方均具有祛邪抗癌的功效。 黄柏及蜀羊泉为清热利湿的代表药物，可配苦参、土茯苓、鸡冠花、墓头回等品以增强其作用；莪术能破血而不留瘀，常配大黄、虫、当归、赤白芍、大黄虫丸等药。 田建辉主任在辨证用药的基础上非常重视现代药理研究的成果，使用的祛邪药物均有实验表明能抑制肿瘤的生长，癌毒较盛时可配伍红豆杉、天龙、干蟾皮等药物以攻毒。 用祛邪药物时， 田建辉主任强调要在中医理论的指导下，四诊合参、注重望神［12］、分清药物的功效与剂量、掌握准确用药的法与度［13］，以免过度攻邪，反伤正气。

4.3 未病先防，既病防变 中医理论中“治未病”的概念是指导临床疾病预防的重要理论，田建辉主任在治疗宫颈癌时亦主张“未病先防、既病防变”。本分析结果显示：田师在诊疗宫颈癌时，主方以补益肝肾、祛邪抗癌为主，但是经常配伍一些针对现代医学治疗并发症的药物或者预防疾病复发的药物，如在主方中配伍生地榆与仙鹤草以收敛止血，常用于有出血倾向者或放化疗后出现骨髓抑制或拟行化疗者，现代药理研究发现地榆能升白细胞［14］，仙鹤草有升血小板的功能［15］；放疗引起的放射性膀胱炎或术后尿潴留诱发的尿路感染，常在患者开始放疗之前配以石韦、金钱草等。 总之，田师非常重视“防”的概念，防止未病的发生，减轻已病的程度，丰富了中医“治未病”的理念。

4.4 专方用药，对症治疗 肿瘤是一种病情变化多端的疾病，本身可引起一系列的不适症状，系统综合治疗也常引起一定的毒副作用。 基于辨证论治，针对不同的并发症，在扶正抗癌处方中加上专方对症用药可减轻患者的痛苦，从而提高患者生活质量。本研究结果发现田建辉主任在治疗并发症时常用的7 个新处方，其中姜半夏、姜竹茹、枳壳、厚朴常用于减轻化疗期出现的消化系统反应，具有降逆止呕、下气除满的作用；白芷、白蔹、鸡冠花、蒲公英、海螵蛸具有清热燥湿止带功效，专治宫颈癌本身或放疗引起带下异常； 术后出现淋巴回流障碍者，常配禹州漏芦、当归、半夏、制天南星、水蛭、桃仁等利水化痰、活血通络之品；周围神经毒性导致的四肢麻木，常用桂枝、细辛、海风藤、威灵仙、制草乌等温通经脉、祛风湿之药；术后出现尿潴留或放射性膀胱炎常配金钱草、小蓟、滑石、瞿麦等药物以清热利尿通淋。

本研究采用频次分析、关联规则分析及熵聚类分析算法发掘田建辉主任治疗宫颈癌的用药规律，总结归纳田建辉主任的用药特点：注重经络辨证用药、辨证与辨病结合、防治并减轻综合治疗的毒副作用，最终达到提高患者生活质量的目的。