基于数据挖掘技术探讨中医药治疗肺癌用药规律

周 福，陈天秀，曾萌薇，方宝婷，林雪娟*

（1. 福建中医药大学中医学院，福建 福州350122；2. 福建中医药大学中医证研究基地，福建 福州350122；3. 福建中医药大学中西医结合学院，福建 福州350122）

肺癌，又名原发性支气管肺癌，是起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。 我国肺癌患者的数量逐年上升，其发病率和死亡率居恶性肿瘤之首［1］。 目前，肺癌的治疗以手术及放化疗为主，生物制剂疗法也不断完善，但仍未取得较为满意的效果［2］。 大量临床研究表明，中医药在配合手术、放化疗治疗肺癌的过程中，具有减毒增效的作用，可改善患者的不良反应，提高免疫力及改善患者生存质量［3］。 姜苗等［4］认为有四大人群适合采用中医药治疗，分别是高龄人群、无法接受放化疗的患病人群、已完成放化疗但局部仍有癌灶的人群、放化疗无效甚至病程进展的人群，且认为在疾病进展时间是中医药治疗的最佳时期。 因此，中医药参与到肺癌的治疗是不可缺少的，多学科交叉综合治疗的模式被认为是治疗肿瘤的最佳模式。 由于中医药治疗肺癌的数据较多，各医家治疗肺癌时的选方用药较为复杂，后学者难以借鉴，而数据挖掘技术的运用，可将复杂的、凌乱的数据经过萃取整合成简洁、具有联系和内在规律的结果，故本研究采用数据挖掘技术分析肺癌治疗的用药规律，从而为肺癌的中医药治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 检索策略 以主题词“肺癌”AND“中医”OR“中药”检索中国知识资源总库（CNKI），时间设置为2000年—2019 年，检索期刊论文。 检索日期为2019 年3月8 号。

1.2 纳入标准 明确诊断为肺癌的中医药临床试验研究、专家经验、案例报道（取首诊处方）、理论探讨中包含案例分析的文献，且具有完整的处方及药物组成。

1.3 排除标准 研究进展、综述类文献；药物组成相同或方剂相同的文献；采用中成药、中药针剂治疗的文献；采用中药治疗肺癌放化疗引起的不良反应或并发症的文献；治疗肺癌患者伴发其他疾病如感冒等的文献。

1.4 数据整理及规范 摘取用药相关信息，如方剂名称、药物组成等。 由于中药名称表述各异，参照《中药大辞典》［5］对药物名称进行统一规范，如北沙参、南沙参统一命名为沙参；炙甘草、生甘草统一命名为甘草；生白术、炒白术统一命名为白术；生黄芪、炙黄芪统一命名为黄芪；生半夏、法半夏、姜半夏、制半夏等统一命名为半夏；制南星、胆南星、天南星统一命名为天南星；重楼、蚤休、七叶一枝花统一命名为重楼；栝楼皮、瓜蒌壳、全瓜蒌统一命名为瓜蒌；等等。 采用Microsoft Excel 2016 建立数据库，双人双机独立录入，并将中药变量转换为二分类变量，有为1，无则为0，多次校验后建立Excel 数据库。

1.5 统计学方法 采用Microsoft Excel 2016 建立中药数据库并对中药使用频次及频率进行统计，得出使用频次较高的中药。使用SPSS Clementine 12.0软件对使用频次较高的中药进行关联规则分析，关联规则分析方法采用Apriori 算法。 使用SPSS Statictics 21.0 软件对使用频次较高的中药进行聚类分析。

2 结 果

共检索出期刊文献2 351 篇，导入Noteexpress软件中，去除重复文献111 篇，进行人工审核后，最终得出符合条件的381 篇文献，共402 首方剂。

2.1 治疗肺癌中药使用情况 402 首方剂共出现322 味中药，药物总频次5 241 次，其中黄芪使用频次最多，达241 次。 使用频次≥50 次的中药有25 味，见表1。

表1 高频次中药分布情况（频次≥50）

2.2 治疗肺癌中药分类情况 将此高频出现的25味中药进行归类，可归为14 类。 其中补气药使用最多，包含黄芪、甘草、党参、太子参、白术5 味中药，使用频次达773 次；其次为补阴药，包含沙参、麦冬、百合，使用频次为362 次。 具体分类见表2。

表2 频次≥50 的中药归类统计

2.3 治疗肺癌中药关联规则分析 对402 首中药治疗肺癌处方中选取以上25 味中药采用Apriori 算法进行关联规则分析。 将支持度≥10%、置信度≥80%、最大前项数为3 的关联结果制作关联列表，结果见表3。支持度与置信度是表示两种事件出现的概率，其值越高，阳性意义越显著。 置信度表示当前项出现时，后项也会出现的概率；支持度表示前项与后项同时出现的概率；提升度是前项出现同时后项出现的概率与后项出现概率的比值，比值大于1 且数值越大表示正相关性越高，比值小于1 且数值越小表示负相关越高。

2.4 治疗肺癌中药聚类分析 对使用频次≥50 次的前25 味治疗肺癌的中药采用Ward 算法（离差平方和法）进行系统聚类分析，当截距为15 时，可获得4 个有效聚类群，如表4 所示：沙参、麦冬，生地黄、百合、鱼腥草、莪术、半枝莲、桃仁、桔梗、五味子、仙鹤草、太子参、当归，杏仁、瓜蒌、薏苡仁、白花蛇舌草、贝母，陈皮、半夏、党参、白术、茯苓、甘草、黄芪。

3 讨 论

肺癌按其临床表现，在中医学中可归属“肺积”“息贲”“肺壅”“肺疽”“肺痿”“咯血”等范畴［6］。 《难经·五十五难》记载：“肺之积名曰息贲。 在右胁下，腹大如杯，喘息奔溢，是为肺积”。现代研究表明：肺癌的产生主要与吸烟、空气污染、辐射、遗传与基因及饮食习惯等密切相关［1］。 中医学认为肺癌的发生与正气虚损和邪毒入侵关系密切，正气内虚、脏腑阴阳失调是该病的基础，正气不足、气阴两虚与痰、瘀、毒相互搏杂，形成正虚邪实的病机特点，相兼为病［7-10］。 《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。 目前，关于肺癌形成的病因病机理论有“络病”说［11］、“扶正治癌”说［12］、“癌毒”说［13］及“正虚伏毒”说［14］等，治疗法则以扶正培本、祛除邪毒、调理脏腑为主［15］。

从322 味中药的使用频次可以看出，使用频次最高的中药为黄芪，共使用241 次。 黄芪性温味甘，归肺、脾二经，兼具补益肺脾之气的功能，为补气之要药。 将高频出现的25 味中药进行归类，亦是补气药使用最多，分别是黄芪、甘草、党参、太子参、白术5 味中药；其次为补阴药，分别是沙参、麦冬、百合；随后为利水消肿药、清热解毒药、化痰药，最后是活血化瘀药。 甘草有补脾益气、清热解毒之功；党参归肺脾二经，可补中益气，健脾益肺；太子参归肺脾二经，益气健脾，生津润肺；白术归脾胃经，能健脾益气，扶助胃气，使胃气得以保存。沙参、麦冬、百合三药性味甘凉或甘寒，有养阴润肺生津之功。 分析药物使用的频次及归类可知，肺癌的治疗遵循以益气养阴为主的扶正原则，兼具解毒、利水、化痰、活血等祛邪之法。

从关联规则结果来看，黄芪、沙参和白术的关联度最高，黄芪和白术为补气之品，专补脾肺之气，与沙参养阴生津之功相合，以达补气养阴之效。 从聚类分析结果来看，陈皮、半夏、党参、白术、茯苓、甘草、黄芪聚为一类，由四君子汤合二陈汤加减而来，亦可认为其为《世医得效方·卷五》中的六君子汤化裁而来，以取健脾补气、和中化痰之效。肺癌患者可出现以咳嗽咳痰、倦怠乏力、食少纳呆等为表现的气虚痰盛证［16］，“脾为生痰之源”，脾虚则运化失司，水饮停聚中焦，聚而为湿，湿蕴成痰，痰浊循经上犯于肺，故见气虚痰盛之肺癌。 六君子汤方以四君子汤加陈皮、半夏而成。 该方中四君子为补气健脾之代表方，既可健脾补气从源头减少痰浊的产生以治本；又辅以陈皮、半夏燥湿化痰以治标，减少病理产物对脏腑功能的影响［17］，二者共奏健脾益气化痰之功，以达标本兼治之效。杏仁、瓜蒌、薏苡仁、白花蛇舌草、贝母聚为一类。古语云“怪病多由痰作祟”，痰是肺癌关键致病因素之一。 杏仁、瓜蒌、贝母三药均有化痰之效，可化积聚在肺部的有形之痰，又可消无形之痰，且瓜蒌、贝母兼具散结功用，以消散积聚之癌肿；薏苡仁健脾利湿，以绝生痰之源，又可起培土生金之效； 白花蛇舌草功能清热解毒，其提取物能控制肺癌细胞的生长并促使其凋亡［18］。诸药相合，共奏清热解毒、化痰散结之功，以达祛“痰”除“毒”之效。 生地黄、百合、鱼腥草、莪术、半枝莲、桃仁、桔梗、五味子、仙鹤草、太子参、当归聚为一类。 生地黄、百合性味均甘寒，可清虚热养阴；鱼腥草、半枝莲可清热解毒，且半枝莲具有确切的抗癌效果［19］；桃仁、当归善于活血化瘀，莪术破血消积之力较强，善于破血消癌，三药相合既活血又破瘀；仙鹤草收敛止血，用于肺癌咯血，又可防止化瘀太过引发出血；桔梗善宣肺祛痰，五味子可收敛肺气，益气生津，二药共奏一散一收之功，使肺正常发挥宣降功能；太子参专补肺脾，扶正祛邪。 诸药共达养阴清热、活血破瘀、宣肺化痰之功，适合于阴虚有热、“瘀毒”互结之病机。沙参、麦冬共同组成一养阴润肺之药对，《药鉴·卷二》 云：“麦冬为阳中微阴，阳为肺药，微阴去肺中之伏火，二药相配，既可清热亦可养阴生津”。 现代药理研究显示：沙参、麦冬均可调节免疫，增强抗肿瘤的作用［20-21］。

表3 中药关联分析结果

表4 中药系统聚类分析结果

综上所述，虽然肺癌的治疗非常棘手，但在多种治疗措施共同干预下，也能达到理想效果。 辨证论治是中医诊治疾病的核心内容，通过对大量样本进行数据挖掘，找出治疗肺癌的用药规律，针对疾病病因病机，为肺癌的辨证论治提供依据。 本研究通过关联规则分析和聚类分析，挖掘肺癌用药规律，在某种程度上可为肺癌的临床治疗提供思路和启发，让更多肺癌患者在中医药的治疗下获益。