类风湿关节炎中免疫细胞与维生素D的相关性探讨

李倩 吴雍真 柴艺汇 高洁

【摘 要】 维生素D属于脂溶性开环固醇类物质，是人体必需化合物。类风湿关节炎发病机制复杂，主要通过免疫调节过程中相关免疫细胞等发挥作用。维生素D通过对抗原提呈细胞分化的调控、淋巴细胞增殖和细胞因子分泌等发挥免疫调节作用，与类风湿关节炎的发生、发展密切相关。文章对类风湿关节炎相关免疫细胞与维生素D在免疫调节过程中的机制进行探讨，望为类风湿关节炎的防治提供新思路。

【关键词】 关节炎，类风湿;维生素D;免疫;抗原提呈细胞;淋巴细胞;细胞因子;作用机制;相关性

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜增生、炎性细胞浸润、关节软骨和骨质破坏为主要特征的慢性、进行性、全身性自身免疫性疾病，病变呈对称性、多发性、侵袭性[1]。近年来，RA的高致残性影响全球0.5%的人口[2]，中国患病率高达0.42%，且以女性多见[3-4]。RA发病机制复杂，至今尚未明确;但免疫功能异常和相关抗原提呈细胞、淋巴细胞、细胞因子的分泌失调在RA发生、发展过程中起重要作用。目前，临床治疗RA的药物多为改善病情抗风湿药（DMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素等，虽具有一定的疗效，但不良反应较大[1，5-6]。维生素D（VD）为人体必需的类固醇化合物，VD缺乏不仅对心血管系统疾病、肾脏相关疾病有重要影响，而且与RA、骨关节炎的发生、发展密切相关。因此，本文就VD通过免疫调节防治RA的作用进行阐述。

1 VD概述

VD作为脂溶性开环固醇类物质，包括植物来源的维生素D2（麦角钙化醇）和动物来源的维生素D3（胆钙化醇）[7]。人体从食物中获取VD较少，95%的VD合成源于光照[8]。VD代谢过程主要在肝内经25-羟化酶（CYP27A1）的羟化作用转化为25-羟维生素D3[25（OH）D3]，继而在肾脏中经1α-羟化酶（CYP27B1）形成具有生物活性的1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3][9]。其中，VD主要活性形式1，25（OH）2D3可与其受体（VDR）结合，并与类视黄醇X受体（RXR）形成二聚体结合到目的基因上，调控目的基因的转录与表达[10]。血清中25（OH）D3含量也是衡定VD营养状况的主要标准[11]。

研究发现，VD除具有调节体内钙磷平衡、改善糖代谢、影响心血管系统的作用外，1，25（OH）2D3也能够通过对抗原呈递细胞分化的调控、淋巴细胞增殖和细胞因子分泌等发挥免疫调节作用[12]。

2 VD在RA免疫发病机制中的作用

免疫系统的抗原提呈细胞、淋巴细胞、细胞因子等在RA发病中起关键作用。VD缺乏普遍存在于RA患者中[13]，VD水平与RA的发病密切相关。

2.1 VD与抗原提呈细胞在RA中的作用 抗原提呈细胞（APCs）和CD4+ T细胞互相作用可导致RA发生[14]。其中，树突状细胞（DCs）作为人体内功能最强的抗原提呈细胞，在诱导初始T细胞向各个细胞亚群分化、刺激初始T淋巴细胞增殖、调节各T淋巴细胞亚群之间的平衡以及在介导免疫耐受中处于中心地位[15]。RA炎症发病部位与DCs在体内的存在部位有高度一致性[16]。DCs广泛存在于RA滑液和滑膜组织中，与正常外周血DCs相比，滑液DCs特异性刺激自身外周血T细胞的能力更强[17]。

研究证实，25（OH）D3可降低DCs表面共刺激分子CD86和主要组织相容性复合物-Ⅱ（MHC-Ⅱ）的表达，从而减弱其抗原提呈能力，抑制T细胞的增殖[18]。1，25（OH）2D3也可通过诱导细胞凋亡而产生DCs的免疫耐受性，从而改善免疫性疾病的临床症状[19]。免疫细胞表达的CYP27B1和VDR主要受免疫信号的调节[20];经过1，25（OH）2D3的干预可抑制DCs分化和成熟，促进成熟DCs（mDCs）凋亡，同时未成熟DCs（iDCs）中的CYP27B1表达升高，VDR表达则降低[21]。iDCs活化原始幼稚的T细胞，产生免疫耐受，主要通过调节CD4+ T细胞和CD8+ T细胞分泌细胞因子白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）来抑制免疫反应;mDCs则诱导免疫反应，致T细胞增殖，对“危险”和组织损伤信号作出反应，其中信号包括细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或微生物产物等[22]。因此，VD对于参与RA发病的关键免疫细胞DCs具有重要价值。

2.2 VD与淋巴细胞在RA中的作用

2.2.1 VD与T淋巴细胞 T淋巴细胞是在胸腺内发育成熟，主要介导适应性细胞免疫应答的免疫细胞;来源于骨髓中的淋巴样干细胞，可分为多個T细胞亚群，目前认为主要参与RA发病的是辅助T细胞1（Th1）和Th17[23]。T淋巴细胞由共刺激/抑制分子提供正性和负性信号，进一步调控T细胞的活化、增殖、分化以及功能成熟，在免疫系统的动态平衡中起重要作用，但表达失衡可能会导致Th1分泌的IL-2、Th17分泌的IL-17水平升高[24]。

VD可通过诱导调节性T细胞（Treg细胞）中VDR的表达，在不影响无活力和受抑制Treg细胞的情况下，上调Treg细胞分泌Toll样受体9（TLR9）和IL-10的表达;Toll样受体也是连接特异性免疫和非特异性免疫之间的纽带[25];而IL-10能够抑制Th1、Th2的免疫反应，达到抗炎和免疫抑制的目的。VD还可调节Th17/Treg细胞的平衡，参与T细胞分化，使免疫性疾病进程向好发展[26];T细胞由Th1向Th2转化可通过VD的促进完成，并且有效抑制因Th1引起的免疫反应而造成潜在的组织损害。

2.2.2 VD与B淋巴细胞 B淋巴细胞功能紊乱对RA的发病机制也存在一定影响。B淋巴细胞刺激因子（BLyS）在B淋巴细胞的存活和成熟过程中起关键作用;脾脏巨噬细胞和DCs随着RA的发展BLyS呈高水平表达，具有高度特异性[27]。

VD对B细胞具有直接免疫调节作用，包括抑制B细胞增殖，抑制活化B细胞转化为记忆B细胞以及浆细胞的分化等[28];其中1，25（OH）2D3可抑制B细胞分化为浆细胞所需的内质网细胞核信号（ERN1）和转录因子X盒结合蛋白-1（XBP1）的表达，进而抑制B细胞的分化和免疫球蛋白的产生[29]。RA患者外周血的T和B淋巴细胞中共刺激分子CD80、CD86存在异常表达[30]，而补充VD可有效缓解该指标。故VD可经由对T淋巴细胞、B淋巴细胞的相关免疫调节而改善RA。

2.3 VD与细胞因子在RA中的作用 细胞因子作为由免疫细胞合成和分泌的多种微量免疫调节介质，在抵御病原微生物侵袭、维持机体生理平衡、防止肿瘤发生等方面发挥关键作用。VD通过对促炎性、抑炎性细胞因子的调控达到改善RA的目的。

2.3.1 VD与促炎性细胞因子 IL-1和TNF-α為RA发病机制中的关键促炎性细胞因子。其中，IL-1是破坏关节软骨最重要的细胞因子之一;它既能促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放胶原酶和前列腺素E2（PGE2），又能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化[31]。TNF-α可促进骨吸收、骨质破坏以及纤维母细胞增生，抑制骨胶原的合成;也能促进软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶激活剂，加快关节炎的损伤过程[32]。

在TNF-α介导的RA中，VDR在其病变组织中的巨噬细胞、软骨细胞、滑液细胞上均有表达[33];VDR信号系统的缺失则会加重炎性关节中巨噬细胞的浸润程度，从而引起炎症反应，加速骨侵噬以及对软骨组织的破坏[34]。1，25（OH）2D3则能下调TNF-α、IL-17等Th1细胞因子的表达，同时1-α羟化酶基因缺失所致的1，25（OH）2D3缺乏，也可导致IL-17水平的升高。

2.3.2 VD与抑炎性细胞因子 IL-4在RA的发病过程中可通过调节RA多种不同类型细胞的活性，抑制细胞反应和抑制促炎性细胞因子而发挥抗炎作用。其不仅能抑制TNF-α、IL-1β的活性，控制炎症反应，也能降低单核细胞MHC分子和共刺激分子的表达以及PGE2的产生。IL-10在RA疾病模型中可抑制TNF-α诱导的PGE2释放，进行免疫抑制调节;也可通过多种方式提高B细胞的活性，分泌多种抗体[35]。

VD减少Th1细胞因子γ干扰素的产生，同时增加Th2细胞因子IL-4、IL-10等的分泌，从而使活化T细胞向Th2分化;1，25（OH）2D3也可能通过下调IL-4水平改善Th1/Th2在疾病中的波动[36]。

VD也可呈剂量依赖性的刺激Treg细胞分泌IL-10，从而抑制促炎细胞因子合成以及肥大细胞产生，对Th1的分化产生影响，维持Th1/Th2的平衡[37]。

3 小 结

目前，RA的发病机制仍未明确，寻求一种高效且不良反应小的药物成为RA防治的关键。而VD可能通过对免疫系统中的抗原提呈细胞、淋巴细胞以及相关细胞因子等进行调节而防治RA，具有一定的理论依据。值得注意的是，VD可能是对于RA的辅助治疗具有前景的药物，但其具体作用机制尚不明确。对于VD防治RA所进行的实验及临床研究，也需要更进一步的严格评价，以真实并适用于临床为原则，为患者带来真正的福音。因此，VD在RA发病中的作用有望为医学界进一步深入研究提供新的思路。

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收稿日期：2020-04-20;修回日期：2020-07-06