基于IL-1Ra/IL-1β平衡理论探讨中药熏蒸Ⅰ号方联合来氟米特及塞来昔布治疗活动期类风湿关节炎的机制

陈煜宇 齐张旸 赵宇杉 吴宽裕 赵钟文

【摘 要】目的：观察自拟中药熏蒸Ⅰ号方联合来氟米特及塞来昔布治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效，并探讨其改善类风湿关节炎的作用机制。方法：将91例类风湿关节炎患者按照随机数字表法分为对照组30例、治疗组30例、联合组31例。对照组给予来氟米特片联合塞来昔布胶囊口服，治疗组给予中药熏蒸Ⅰ号方熏蒸，联合组采用西药口服联合中药熏蒸Ⅰ号方熏蒸，3组疗程均为4周。观察3组临床疗效，以及治疗前后肿胀关节数、晨僵时间、握力、DAS28评分，检测红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-1Ra、IL-1β含量。结果：联合组显效5例，有效25例，无效1例，总有效率为96.77%;治疗组显效0例，有效18例，无效12例，总有效率为60.00%;对照组显效1例，有效18例，无效11例，总有效率为63.33%。联合组总有效率优于治疗组和对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，3组肿胀关节数、晨僵时间、DAS28评分、ESR、CRP明显降低，握力增加，IL-1Ra含量、IL-1Ra/IL-1β比值升高，IL-1β含量下降（P < 0.05），且联合组优于治疗组和对照组（P < 0.05）。结论：自拟中药熏蒸Ⅰ号方联合来氟米特及塞来昔布能明显改善活动期类风湿关节炎的症状、体征及炎症指标，无明显不良反应，这种疗效可能是通过升高IL-1Ra含量、IL-1Ra/IL-1β比值，抑制IL-1β含量实现的。

【关键词】 关节炎，类风湿;活动期;中医药治疗;中药熏蒸;IL-1Ra;IL-1β;IL-1Ra/IL-1β

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的系统性自身免疫性疾病，以受累关节疼痛、肿胀及功能降低为临床表现，40%～70%的患者最终会出现关节畸形、功能障碍，甚至残疾[1]。RA的发生、发展与众多细胞因子或炎性介质密切相关。白细胞介素（IL）-1β的促炎作用可以被IL-1Ra抑制或者消除[2-3]。现已知，IL-1β/IL-1Ra比例失衡能起到促进RA炎症反应的作用[4]。

目前，RA尚缺乏根治的方法，西医治疗带来的不良反应不容忽视，故寻找患者能够坚持的、经济的、有效的替代疗法非常重要。中医药治疗RA具有悠久的历史，中药熏蒸由于其疗效明确、安全，被广泛应用于临床。目前研究发现，中药熏蒸疗法能改善RA患者症状、晨僵时间，降低炎症指标水平[5];但是，报道大多是以疗效观察为主，对其抗炎作用机制的报道尚少。因此，本研究观察中药熏蒸对活动期RA的疗效，检测血清中IL-1β、IL-1Ra含量，研究中药熏蒸对IL-1Ra/IL-1β比例的影响，以探讨中药熏蒸的抗炎机制。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年12月至2019年9月在福建中医药大学附属第二人民医院就诊的活动期RA患者91例，按照随机数字表法分为对照组30例、治疗组30例、联合组31例。对照组男17例，女13例;年龄43～57岁，平均（51.44±5.79）岁;病程1～5年，平均（3.42±0.97）年。治疗组男14例，女16例;年龄39～62岁，平均（53.71±4.96）岁;病程2～5年，平均（3.32±0.89）年。联合组男7例，女24例;年龄40～61岁，平均（53.92±4.25）岁;病程1～5年，平均（3.19±1.03）年。3组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断按照中华医学会《临床诊疗指南·风湿病分册》[6]相关诊断标准，并用DAS28评分软件评估疾病活动度;中医诊断按照《中医内科学》[7]痹证（风湿痹阻证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证、肝肾两虚证）相关诊断标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②疾病处于活动期;③病程 > 6个月;④近3个月未进行抗风湿治疗;⑤患者及家属知情同意。

1.4 排除标准 ①对本试验药物禁忌或过敏者;②各种类型皮肤病患者;③其他自身免疫病患者;④合并严重心、肾等重要脏器疾病者，或恶性肿瘤者;⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.5 脱落及剔除标准 ①失访者;②未遵从试验计划治疗者;③出现严重不良反应或并发症，或不耐受治疗者;④主动要求退出者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予来氟米特片（美罗药业股份有限公司，国药准字H20080047，规格10 mg），每次20 mg，每日1次，口服;塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20120063，规格0.2 g），每次0.2 g，每日2次，口服。治疗组采用中药熏蒸Ⅰ号方（药物组成：制川乌10 g、威灵仙15 g、伸筋草30 g、透骨草30 g、川芎20 g、桂枝15 g、白芷20 g、细辛10 g。由福建中醫药大学附属第二人民医院中药房提供）熏蒸治疗，使用电脑熏蒸治疗床（大连麦迪科技开发有限公司，型号MD-99N），控制熏蒸温度45 ℃左右，每次20 min，以微出汗为宜，每日1次，连续4周。联合组在对照组西药常规治疗基础上联合中药熏蒸治疗，熏蒸方法同治疗组。3组均以4周为1个疗程。

2.2 观察指标 观察3组患者治疗前后症状改善情况，包括肿胀关节数、晨僵时间、握力;治疗前后采用酶联免疫吸附法检测C-反应蛋白（CRP）、魏氏法检测红细胞沉降率（ESR）;采用ELISA法检测血清细胞因子IL-1Ra、IL-1β含量，并计算IL-1Ra/IL-1β比值;根据改良的国际DAS28评分结果（DAS28-ESR）评价治疗前后疾病活动度。

2.3 疗效评定标准 按照参考文献[8]标准。显效：临床症状、体征改善率 > 75%，炎症指标正常。有效：临床症状、体征改善率30%～75%，炎症指标较前改善。无效：临床症状、体征改善率 < 30%，炎症指标无改善。

2.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 3组患者临床疗效比较 联合组总有效率为96.77%，优于治疗组的60.00%和对照组的63.33%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 3组患者治疗前后症状、体征比较 治疗后，3组患者肿胀关节数、晨僵时间明显减少，握力增加（P < 0.05）。治疗后，对照组和治疗组肿胀关节数、晨僵时间、握力比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;联合组肿胀关节数、晨僵时间、握力改善情况明显优于对照组和治疗组（P < 0.05）。见表2。

3.3 3组患者治疗前后DAS28评分、ESR及CRP水平比较 治疗后，3组患者DAS28评分、ESR及CRP水平较治疗前明显降低（P < 0.05）。治疗后，对照组与治疗组DAS28评分、ESR比较，差异無统计学意义（P > 0.05）;对照组CRP水平优于治疗组（P < 0.05）;联合组各炎症指标降低程度均明显优于对照组及治疗组（P < 0.05）。见表3。

3.4 3组患者治疗前后细胞因子含量比较 治疗后，3组患者IL-1Ra、IL-1β、IL-1Ra/IL-1β较治疗前均明显改善（P < 0.05）。治疗后，对照组IL-1Ra、IL-1β、IL-1Ra/IL-1β与治疗组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;联合组各指标改善程度均明显优于对照组及治疗组（P < 0.05）。见表4。

3.5 不良反应 治疗过程中对照组及联合组各有1例患者出现肝功能轻度升高，加用保肝药后恢复正常;其余患者治疗过程中均无血压升高、脱发等不良反应。

4 讨 论

RA的世界发病率为0.24%～2%[9]，发病后若未及时治疗，致残率高，严重影响患者的生存质量;此外，RA还常并发间质性肺病、心血管疾病等关节外病变，给家庭和社会均带来沉重的经济负担[10]。慢性滑膜炎是RA最主要的病理表现，滑膜细胞增生并合成多种促炎细胞因子，其中以IL-1的作用较为突出，炎症反应贯穿整个疾病过程，最终导致骨关节破坏[11-12]。IL-1β是IL-1家族成员中最主要的促炎细胞因子，其水平与RA疾病活动度及炎症关节破坏程度密切相关[13]。IL-1β可通过刺激前列腺素E2（PGE2）、胶原酶合成而溶解、破坏软骨基质[8]，同时刺激基质细胞衍生因子、其他促炎介质的产生[14]，引起受累关节的炎症表现。抗炎细胞因子IL-1Ra具有阻断IL-1α及IL-1β的作用。但目前研究发现，活动期RA受累关节滑膜液中自行产生的IL-1Ra不足以拮抗IL-1，补充IL-1Ra可明显缓解链球菌细胞壁诱导的关节炎的炎症反应及组织破坏[15]，说明此拮抗作用与IL-1Ra/IL-1β的比例有关。因此，IL-1Ra/IL-1β的动态平衡对于RA的发生、发展及转归有举足轻重的影响[12，16]。

RA属中医学“痹病”范畴，相关记载最早见于《黄帝内经》：“风、寒、湿三气杂致，合而为痹。”风、寒、湿等外邪入侵，客于筋骨、关节，痹阻经络，影响气血运行[17]，气滞血瘀，加之气机不畅导致痰浊内生，痰瘀互结、经脉阻滞而发为痹证。久之痰瘀留滞于筋骨、关节而致关节僵硬、疼痛，病情进展、加重。故中医治则治法应注意针对病因，重视活血化瘀、通痹止痛[18]。中药熏蒸治疗作为中医外治法的重要组成部分，主要是通过煎煮药物，使其有效成分溶出，再利用蒸汽熏蒸使药物直接作用于患处，使有效成分渗透，直达筋骨、关节等处，进一步加强散寒除湿、化瘀活血之功效，达到通而不痛的效果。而熏蒸的温热作用能缓解关节僵硬症状，改善关节活动度，降低神经末梢兴奋性，使痛阈升高[19]。另外，何宜霖等[20]提出熏蒸具有直接的镇痛效果，这与其产生的温热效应干扰痛觉可能有关。

本研究证实，自拟熏蒸Ⅰ号方联用西药治疗活动期RA具有更好的效果。熏蒸Ⅰ号方具有散寒除湿、祛风通络、活血止痛的功效，方中制川乌早在《金匮要略》就有记载，“病历节，不可屈伸，疼痛，乌头汤主之。”作为治疗痹证的要药，其效重在祛风散寒、除湿止痛，为君药。臣之以威灵仙祛风除湿止痛，可治疗风湿痹痛、肢体麻木、经脉拘挛、屈伸不利等;伸筋草祛风散寒、除湿消肿、舒筋活络，常用于风寒湿痹，筋脉拘挛疼痛，透骨草发汗解表，温通经脉，散寒止痛。佐以川芎，活血行气、祛风止痛，散厥阴之风;细辛祛风散寒，宣痹止痛，散少阴之风;白芷祛风散寒，除湿止痛，散阳明之风;桂枝发汗解肌、温经通阳，以助寒湿之邪外达。全方共奏散寒除湿、祛风通络、活血止痛之功。西医学研究表明，川乌的抗炎作用与其含有的乌头碱有关，其能抑制PGE合成，同时抑制T细胞、B细胞功能，发挥免疫抑制作用，且药理研究证实其具有中枢镇痛作用，故能进一步改善RA的症状[21]。威灵仙可以缓解平滑肌痉挛，同时具有抗炎作用，其有效成分威灵仙皂苷通过抑制T淋巴细胞增殖发挥作用[22]。川芎嗪为川芎提取物，具有活血、抗炎等作用，可通过抑制滑膜细胞表达血管内皮生长因子而改变超微结构，从而减轻炎症关节结构的破坏，并且实验结果表明其作用效果类似环孢素A[23]。桂枝有解热镇痛、抗炎抗过敏作用，可能与其扩张皮肤血管，并能作用于大脑中枢，提高痛域相关。且其所含的桂皮醛具有良好的抗血小板聚集、改善微循环作用[24]。而桂枝内的挥发油有免疫调节能力，缓解关节炎症[25]。本方组成重在温散通络，多用于风寒湿、痰瘀痹阻证RA患者，慎用于湿热痹RA患者。

综上所述，外用自拟中药熏蒸Ⅰ号方联合来氟米特片、塞来昔布胶囊治疗活动期RA可明显改善患者症状、体征、炎症指标等，其作用机制可能与抑制IL-1β含量、升高IL-1Ra含量及IL-1Ra/IL-1β比值相关。本研究结果为临床提供切实有效的治疗方法，也为该方作用机制的进一步研究奠定了基础。本研究观察时间较短，希望能在今后的试验中观察本中药熏蒸方对于缓解期RA的疗效。

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收稿日期：2020-08-23;修回日期：2020-10-06