姜黄素2000-2019年研究趋势——文献计量学分析＊

林睿凡，孟文翔，周洪伟，谢 琪

（1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2. 中国中医科学院学术管理处 北京 100700；3. 中国中医科学院数据中心 北京 100700；4. 中国科学院遗传与发育生物学研究所 北京 100101）

姜黄素是姜黄根茎中的主要活性物质，是1 种双阿魏酰甲烷分子，由2 个阿魏酸残基和1 个七碳亚甲基桥联而成[1,2]。姜黄属植物主要包括姜黄、郁金、莪术3类[3]，其根茎和块茎中都含有姜黄素。姜黄素具有抗氧化、抗炎和免疫调节等作用[4]，可用于治疗癌症、心血管疾病、肝胆疾病、炎症性肠病、精神疾病等[5-9]。近年来，姜黄素相关研究越来越多，发表论文的数量逐年增加。文献计量可以用于评价文献影响力，其原理是如果某篇文献引用了1 篇已有文献，那么这篇已有文献一定会对未来或下游文献产生影响。被其他研究人员引用，表明先前的研究成果正在对科学产生影响：引用人正在使用该研究成果来创建更多有价值的信息[10]，并且1 个研究领域可以通过“研究前沿”随着时间相对应地变化加以概括和可视表现。由于姜黄素研究相关文献数量众多，文献不适合单独分析，并且可能掺杂人为因素。陈超美教授团队所开发的CiteSpace 软件可以辅助研究者进行领域论文分析。库恩认为科学发展本质上是常规科学与科学革命、积累范式与变革范式的交替运动过程，并提出涌现的、经典名著是科学的转折点等观点[11]。其观点是CiteSpace 共引网络图谱中关键节点的被引突现性和转折点特征的基石。普赖斯的前沿理论“参考文献的模式标志科学研究前沿本质”[12]促使陈超美教授将引证分析（历时性）和共引分析（结构性）综合起来,创建了从“知识基础”映射到“研究前沿”的理论模型。刘则渊等[13]提出知识单元就是表征知识领域文献内容或信息内容的概念及陈述、语词及词组、术语及定律等可计量的基本单位。在一定条件下,某个关键的知识基本单元可能扮演“知识基因”的角色，决定特定领域知识的进化与突变。因而，基于知识单元的特定知识领域所构成的复杂自组织知识系统，就能够在CiteSpace 知识图谱上展示知识的产生、传播和应用。所以本文使用CiteSpace V5.6.R4，分析近19 年来姜黄素研究的相关文献，绘制作者合作图、国家合作图、机构合作图、共被引图等图表，以总结和概括研究前沿。除展示姜黄素研究的基本情况外，此图谱还可以用来分析研究热点，从而使读者快速掌握姜黄素的研究前沿。

1 研究方法

以主题：(Diferulylmethane) OR 主题：(curcumin)为检索式，在Web of Science（SCI-EXPANDED）数据库中进行检索。语言设置为English。文献类型是article。时间范围从 2000 年 1 月 1 日到 2019 年 4 月 10 日。共检索到有13564 篇符合条件的文献。结合Web of Science 和CiteSpace 软件进行分析。每条数据下载记录内容为全记录与引用参考文献，格式为纯文本。

2 结果

2.1 发文量和增长预测分析

姜黄素年发文趋势不断上升（图1A）。年出版量由2000 年的 114 篇上升至2018 年的 1758 篇。截至2019 年4 月共发表文章481 篇。姜黄素文献发表量增长模型拟合曲线表明，姜黄素发表量与年份之间存在显著的相关关系（R2= 0.9978）（图1B）。可预测出2019年姜黄素出版文献数量将达到1990篇。

2.2 作者分布

姜黄素研究领域的作者共42,552 人。通过Web of Science，在进行检索结果分析的基础上进行作者分析功，并查看机构和团队成员，避免同名的情况出现。可知每位作者发表文献的数量。作者LIANG G 文献发表量排名第1（98 篇），其次是AGGARWAL BB（64篇）、SRINIVASAN K（31篇）、LI XK（30篇）和ZHAI GX（27篇）（表1）。

2.3 期刊分布

图1 黄素文献年均发表量分布图和增长趋势模型拟合曲线

表1 姜黄素发文量前10位作者排名

发表姜黄素研究相关论文的期刊共2079 种。发文量排名前10 的期刊中（表2），PLOS ONE 发表数量最多（IF2017：2.766，226 篇，1.67%），其次是 RSC Advances（IF2017：2.936，189 篇 ，1.39%），Journal of Agricultural and Food Chemistry（IF2017：3.412，169 篇，1.25%），Food Chemistry（IF2017：4.946，139 篇 ，1.03%），International Journal of Pharmaceutics（IF2017：3.862，137 篇，1.01%），进行姜黄素研究时应重点关注以下期刊。

2.4 国家与机构分布

CiteSpace 进行国家文献发表情况分析，将图中所示中国“TAIWAN”地区数据整合入“PEOPLES R CHINA”中。半径越大，国家发文量越多；中介中心性值高代表国家的合作较为广泛，在研究国家发表文献网络图中以粉色外圈显示；两个国家之间的合作频次越多，期间的连线越粗，分析结果呈现为表3。共117个国家/地区发表过关于姜黄素研究的文献。文献发表数量排名前10 个国家中，中国发文量最多（3,374篇），其次是美国（2,639篇）、印度（2,441篇）、韩国（732篇）和日本（688 篇）。其中合作较为广泛的国家为美国、意大利、德国。

表2 姜黄素发表量排名前10的期刊

图2 国家和研究机构发表文献网络图

表3 姜黄素发表量排名前10的国家和研究机构

CiteSpace 机构共现网络图绘制，半径代表机构的发文量，半径越大，机构相应发文数量越多；中介中心性值高代表机构与其他机构合作较为广泛，在研究机构发表文献网络图中以粉色外圈显示；机构与机构间的合作频次越多，之间连线越粗。图2 由CiteSpace 运算得出的数据绘制而成，相应数据整理见表3 机构部分。共6577个研究机构发表过姜黄素相关研究文献。排名前十的研究机构发表文献量占总发表文献的10.06%。发文量最多的机构为印度科学和工业研究理事会（386 篇），其次是温州医科大学（204 篇）、德克萨斯大学（183篇）、印度理工学院（182篇）和中国科学院（148 篇），其中合作较为广泛的研究机构为中山大学、罗格斯州立大学新不伦瑞克分校、首尔大学。

图3 姜黄素研究突发关键词年份排序

2.5 关键词分析

将检索到的13564 篇文献导入CiteSpace，提取关键词。关键词与年份相匹配，表明对应年份中，关键词所对应的研究方向为当年的研究热点，自2000年以来，检测到前5 名突发关键词分别为：“dietary curcumin”（2000-2009）、“lipid peroxidation”（2000-2012）、“transcription factor”（2000-2009）、“gene expression”（2000-2009）和“carcinogenesis”（2000-2009）（图 3），表明 2000 年至 2012 年间，“饮食姜黄素”、“脂质氧化作用”、“转录因子”、“基因表达”、“致癌”是研究热点。

2.6 文献分析

文献分析是文献计量学中最重要的指标之一。CiteSpace 可以将共被引文献根据相似性进行聚类分组。通过对不同聚类进行分析，确定研究各聚类的核心主题[14]。设5 年为一个聚类时间，为保证数据完整性不对数据进行裁剪。图4A 为聚类结果。此图的模块化Q 值大于0.5（0.6094），说明文献被合理地划分为松散耦合的集群。平均轮廓线得分为0.364，说明模块同质性较高。从引文中提取每个聚类的标签主题。最大的聚类集群为#0，主题是“内皮细胞”；其余聚类集群的主题分别为“前列腺癌细胞”、“壳聚糖纳米颗粒”、“结肠直肠癌”、“高效液相色谱”、“早期抗原活化”。上述聚类集群也可通过timeline 视图和timezone视图进行分析（图4B，图4C）。根据共被引图谱所提供的数据进行整理，高频共被引文献被引频次等具体信息见表4。

3 讨论

3.1 文献数据分析

图4 文献分析

根据姜黄素文献年均发表量分布图可知，2000 年至2018 年发文量呈逐年上升趋势。从2000 年到2008年，文献量增长速度较缓慢。通过对文献共被引timeline视图分析可知，此阶段研究方向主要集中于前列腺癌的研究中。随着姜黄素研究的发展，2008 年以后与姜黄素研究相关的文献发表量逐年增加。与此同时，拟合曲线表明，在未来几年内，这一领域可能会出版更多的出版物。发文量排名前10 的作者中有8位来自中国，其余两位来自美国和印度。文章发表最多的作者是来自温州医科大学的LIANG G（98 篇）。发文量排名第10 的作者是来自中山大学的BU XZ（22篇）。发文量排名第2 的作者是AGGARWAL BB（64篇），也是被引频次最多的学者（2791 次），所以AGGARWAL BB 是姜黄素研究领域的主要学者。发表文献中被引频次最高的文献为发表在Molecular Pharmaceutics 杂志上的综述 Bioavailability of curcumin: Problems and promises[15]。发文量排名前10的机构中，有5 所来自中国。但在这5 所机构中，只有中山大学与其他机构有过合作。发文量排名前10 的国家（2 个欧洲国家，2 个美国国家，6 个亚太国家或地区）中，中国、印度、韩国、日本、泰国等亚洲国家或地区的姜黄素文献发表量占总发表量的59.74%，表明亚洲地区对姜黄素的重视程度更高。而中国（3,374 篇）在文献发表量上有着巨大的优势。但美国在被引频次（109,348 次）和h 指数（147）上均处于领先地位。中国的被引频次和h 指数分别为54,516 次和82，因此从文献质量来看，美国在姜黄素研究领域处于领先地位。国家间合作情况为西方国家之间有广泛的合作，美国、德国、英国、法国和意大利的合作最为紧密。对于共被引文献，timeline 图中的共被引聚类表明，不同的聚类有各自集中分布的时间段。从1994 年到2007年，关键词包括内皮细胞，结肠直肠癌，高效液相色谱，早期抗原活化。这一阶段的姜黄素研究集中在疾病和分子机制。之后的研究主要集中在提高姜黄素的生物利用度。被引频次排名前10 的文献如表5 所示，其中涉及的论文均是综述。

3.2 研究趋势进展及前沿分析

姜黄素研究的趋势可以从timeline，timezone 以及热点文献两个方面进行总结。timeline，timezone 给出姜黄素研究方向随时间变化的情况，其中红色圆点为此阶段内研究热点相关文献，引用关系通过圆点之间的曲线来表示。timeline 表明，姜黄素研究从早期的“内皮细胞”和“早期抗原激活”，发展为“结直肠癌”和“高效液相色谱法”，再过渡到“前列腺癌”，目前研究主要集中在“壳聚糖纳米粒子”。姜黄素研究前沿也可以通过timezone共被引视图得出。整个研究过程分为4个阶段。

1994-1998年研究主题主要集中于“endothelialcelll”也就是内皮细胞。图5 timeline 中可以看出，此阶段的研究热点文献为“Inhibition of cyclo-oxygenase 2 expression in colon cells by the chemopreventive agent curcumin involves inhibition of NF-κB activation via the NIK/IKK signalling complex[16]”，共被引 102 次。文章表明姜黄素可抑制结肠癌肿瘤启动子、肿瘤坏死因子α或fecapentaene-12 诱导的COX2。炎性细胞因子或缺氧诱导的氧化应激诱导的COX2 可通过kappa B（NF-kB）介导，IkB 的磷酸化是氧化应激的重要步骤，姜黄素通过抑制IKKs 的活性来阻止IkB 的磷酸化，从而使姜黄素成为预防结肠癌的一个重要成分。

表4 姜黄素研究共被引频次排名前10的文献

图5 姜黄素研究文献的1994-1998年研究热点文献（timeline视图）

1998-2007年研究主题主要集中于“colorectal cancer”也就是结直肠癌。timeline 图6中可以看出，此阶段的研究热点文献为“Phase I Clinical Trial of Oral Curcumin: Biomarkers of Systemic Activity and Compliance[17]”，共被引215 次。为验证姜黄素功效与GST、PGE2或M1G 的形成有关。收集15 例对标准化疗有难治性晚期结直肠癌患者，每天服用姜黄素剂量一定的胶囊，剂量为0.45-3.6 g，持续4个月。采用高效液相色谱-质谱联用技术，分析血浆、尿液和粪便中姜黄素及其代谢产物的含量。试验证明每天摄入3.6 g姜黄素可抑制PGE2的产生，对GST以及M1G无明显影响。

图6 姜黄素研究文献的1998-2007年研究热点文献（timeline视图）

图7 姜黄素研究文献的2007-2010年研究热点文献（timeline视图）

图8 姜黄素研究文献的2010-2015年研究热点文献（timeline视图）

2007-2010年文章“Bioavailability of Curcumin:Problems and Promise[15]”对姜黄素的利用度的问题进行综述。一期临床试验表明，姜黄素即使在高剂量（12 g/天）的人体中也是安全的，但生物利用度较差。为了提高姜黄素的生物利用度，已经采取了许多方法。这些方法包括：①使用胡椒碱类似佐剂来干扰葡萄糖醛酸化；②脂质体姜黄素的应用；③姜黄素纳米粒子；④利用姜黄素磷脂复合物；⑤使用姜黄素的结构类似物（如EF-24）。

2010-2019年姜黄素研究主要集中于“壳聚糖纳米粒子”方面。热点文献为“Curcumin nanoformulations:a future nanomedicine for cancer[18]”认为提高姜黄素的生物利用度的剂型改进可以向开发纳米颗粒，自组装，纳米凝胶，脂质体和复杂的制造方面进行。

近期高被引文献反应研究前沿。2015-2019 年中高被引文献有2 篇。第1 篇文章是给编辑的回信。因此，检索并分析原始文献“The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin[19]”。这是篇综述，文章指出了姜黄素研究中遇到的困难，姜黄素的外治法优于体内治法。并针对这一困难，提出了4 种观点，具体如下：姜黄素可能通过作用于肠道微生物群而发挥作用；纳米纤维等传输系统可能会提高姜黄素的生物利用度；姜黄素类似物具有较高的生物稳定性；对于姜黄素的负生物反馈机制研究过少，可能会造成对于机制体系理解认识不足。另1 篇文献“The multifaceted role of curcumin in cancer prevention and treatment”[20]也是一篇综述。文章指出姜黄素在分子水平上具有多种靶向途径。因此，姜黄素可能绕过耐药机制，在多个水平上抑制肿瘤的发生。但姜黄素的生物利用度较低。因此，其生物利用度和有效性的研究仍处于早期阶段。非综述类文献引用频次排名前3 的文献分别为Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fi-brils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo[21]；Phase II Trial of Curcumin in Patients with Advanced Pancreatic Cancer[22]；Nanoparticle encapsulation improves oral bioavailability of curcumin by at least 9-fold when compared to curcumin administered with piperine as absorption enhancer[23]。第1 篇论文文献来自加州大学洛杉矶分析的Cole's GM 团队。这篇文章表明,姜黄素可以直接结合小β-淀粉样蛋白物聚合以及体内外的原纤维。这些发现可以用来预防和治疗老年痴呆症。被引频次为1331。第2篇高被引文献来自德州大学的AGGARWAL BB 团队。被引频次为697。研究表明，姜黄素对人胰腺癌细胞的治疗可导致NF-nB 活化下调，抑制NF-nB 调控基因产物，抑制与凋亡相关的细胞生长。第3 篇论文来自克莱德大学的Kumar MNVR 教授，指出纳米颗粒有望增加姜黄素的口服生物利用度。此外，近年来高被引文献主要关注如何提高姜黄素的生物利用度[24,25]。结合被引文献的时间分布和最近发表的高被引文献，可以得出姜黄素具有广泛的疗效，并且已经研究了许多相关信号通路。目前研究主要集中在如何提高姜黄素的生物利用度上。

3.3 优势和局限性

本文利用Web of Science 数据库对姜黄素相关文献进行检索，并对其发展前景进行了分析。然而，语言类型仅限于英语。没有检测到其他数据库。原因是其他数据库提供的文献不能支持共被引分析。通过设置不同的时间切分数，可以得到不同的研究发展阶段。因此，关键字和被引文献在每个开发阶段都有不同的分布。随着时间切分数的增加，对研究前沿的预测将变得模糊，所以时间划分需要根据研究人员的不同需求来设置。

4 结论

本文使用CiteSpace 对Web Of Science 数据库中姜黄素研究的相关文献进行分析，阐述了姜黄素文献的基本情况和研究进展，直观地展现出了姜黄素近年来的研究热点、重点研究方向以及机构之间的合作等特征。该研究确定了姜黄素，在治疗肿瘤，抗炎等方面具有一定疗效。而目前姜黄素研究应集中于其产生广泛治疗效果的原因和机制以及如何提高姜黄素的生物利用度等方面。本文系统地进行可视化分析，对姜黄素的深入研究和未来研究选题具有一定的参考意义。