甲型H1N1流感病毒对妊娠期激素水平及免疫功能的影响

王晓晓

甲型H1N1流感是一种急性传染性呼吸系统疾病。妊娠女性对甲型H1N1流感病毒的易感性高于一般人群，病程中出现心肺并发症和妊娠异常的风险增加。妊娠期甲型H1N1流感可造成流产、早产、死产、新生儿死亡和低出生体重，影响孕妇及婴儿健康[1]。明确妊娠期间甲型H1N1流感病毒的致病性，揭示妊娠激素在病毒感染和免疫反应中的调节作用，有利于完善妊娠期甲型H1N1流感的防治措施[2]。本文对妊娠期甲型H1N1流感病毒感染后激素水平变化及对免疫功能的影响予以探讨。

一、甲型H1N1流感病毒引起免疫应答及对妊娠的影响

妊娠期女性是甲型H1N1流感的高危人群。与非妊娠女性相比，妊娠中晚期甲型H1N1流感感染导致的心肺并发症增加了五倍。随着妊娠时间的增长，流感相关的住院和死亡风险明显增加。妊娠期甲型H1N1流感可能导致早产和低体重新生儿，与炎症性细胞因子胎盘传播、激素信号传导失调以及孕妇呼吸窘迫引起缺氧有关[6]。胎盘结构和细胞组成对于维持胎儿生长、发育以及防止炎症反应具有重要意义。母体通过滋养层与胎儿进行气体、营养和代谢产物交换，同时也为细菌、病毒和寄生虫侵入胎儿提供了潜在通道。研究表明，只有少数病原体可以通过胎盘屏障从母体传播到胎儿。甲型H1N1流感病毒可否穿过母胎屏障尚不明确。有研究发现，甲型H1N1流感病毒可感染滋养细胞，引起绒毛膜炎，造成孕产妇和胎儿死亡风险增加，但无甲型H1N1流感病毒通过胎盘垂直传播的明确证据。阻止病原体进入胎儿血流，使穿过合体滋养细胞层进入胎儿循环系统的细胞因子不引起炎症或免疫细胞活化，可避免对胎儿正常生长和发育的影响[7]。另外，妊娠期甲型H1N1流感病毒感染引起母体炎症反应，可能与出生后儿童自闭症、双相情感障碍和精神分裂症的发展有关，但对之尚存在争议[8]。

二、妊娠期甲型H1N1流感病毒感染体内激素水平和免疫功能变化

研究表明，妊娠条件下通过协调B细胞激活和对外来抗原刺激的反应，精确平衡妊娠母体的血清抗体水平，既提供了对胎儿的胎盘免疫耐受，又避免发展为胎儿反应性抗体。妊娠期性激素调控胎儿对抗原的免疫耐受性，通过胎盘传递给胎儿以促进新生儿免疫抗体的产生。性激素可以协调抗体受体结合区的翻译后修饰(即糖基化、岩藻糖基化、唾液酸化等)，下调抗体结合区的类别转换，以减弱潜在的炎症或抗胎儿免疫反应。妊娠母体中B细胞减少，有助于通过阻止胎儿抗原的抗体识别来建立对胎儿的耐受性，这可能导致炎症、淋巴细胞的细胞毒性和补体激活[16]。有研究证实，分娩后IgA浆母细胞向小鼠乳腺的差异募集，但尚未鉴定出特异性归巢受体，可能与局部化学诱到物如E-选择蛋白的作用有关。以这种方式，保持对到达母体循环系统胎儿抗原的免疫耐受性，以防止抗胎儿抗体的增殖。另外，妊娠增加IgG不对称糖基化的血清和胎盘水平，降低妊娠期间病毒感染后亲和力和病毒结合能力。不对称抗体由胎盘的滋养层细胞产生，是母体免疫力的主要特征。通过不对称糖基化降低抗体效应细胞的结合特异性，母体免疫系统能够减轻存在的任何抗胎儿抗体的负面影响，同时仍保持一组半功能或选择性功能抗体，用于中和病原体和非自身组织[17]。

三、接种流感疫苗后的免疫应答及对母婴的保护作用

近年来，世界卫生组织扩大了免疫规划方案，建议育龄期和妊娠各期女性均可接种流感疫苗。出于安全原因，流感疫苗未许可用于6个月以下的婴儿[20]。因此，保护子宫内胚胎或新生儿免受流感病毒感染的最有效方法是孕妇预防接种。目前的亚单位或分裂流感疫苗诱导的免疫力相对短暂，抗体滴度在疫苗接种后6～7个月后减弱，因此，妊娠晚期接种疫苗会成功地保护孕妇直到分娩；由于婴儿在6个月之前未接种过流感疫苗，母体保护性抗体经胎盘或母乳转移到子代使其获取被动免疫力[21]。基于实验室确诊病例或临床诊断流感病例的研究发现，与未接种疫苗的孕妇相比，妊娠期间接种疫苗可使流感感染风险降低约70%，早产风险降低37%。给予孕妇接种流感疫苗可保护91.5%的接种对象，有效预防流感感染相关并发症和新生儿流感住院率，接种流感疫苗后的不良事件与未接种疫苗的人群相比没有明显增加[22]。

季节性三价灭活流感疫苗接种(inactivated influenza vaccination，TIV)的临床试验表明，从孕妇经胎盘转运到婴儿的流感特异性抗体水平明显增加。然而，妊娠影响疫苗接种后体液免疫反应有不同结果。TIV接种孕妇血清转换率与非孕妇相同，但产生的H1N1(A/California)和H3N2(A/Perth)病毒的平均抗体水平较低[23]。给予灭活流感疫苗接种后，评估细胞溶解标志物CD107a、IFN-γ和巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1β水平。与非妊娠女性相比，妊娠女性对甲型H1N1流感病毒株产生MIP-1β的NK细胞数量显著增加，表明疫苗接种后对趋化因子反应增强。同时，T细胞产生MIP-1β以及NK细胞和T细胞的功能多样性也显著增加[24]。对接种甲型流感病毒(IAV)的健康孕妇和非妊娠女性的血清学分析显示，血清转换率和浆母细胞数量相似，脐带血抗体滴度与分娩时母体抗体滴度相当[9]。研究表明，妊娠期间流感疫苗接种是安全的，可减少流感住院率和早产发生率，应大力推广在妊娠期间广泛接种流感疫苗。

综上所述，甲型H1N1流感病毒可影响妊娠期性激素对炎症反应的调节，免疫细胞活化及炎症性细胞因子高表达，对孕妇及胎儿的正常发育产生不利影响。妊娠期间接种流感疫苗可显著降低甲型H1N1流感感染风险，对母婴产生保护作用。针对接种流感疫苗后的抗体功能和表达方式仍需进一步研究。