慢性阻塞性肺疾病病患的认知功能探讨

胡先纬 涂友慧 祝清清 费广鹤

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)传统上被认为是主要累及肺部的疾患，以持续性呼吸系统症状和不完全可逆的气流受限为特征[1]。目前认为是一种具有多种系统成分的复杂疾病，其全身效应越来越受到关注。据估计，大约三分之二的慢阻肺病患有一种或两种共病，如心血管疾病、骨质疏松症、糖尿病、肺癌和认知障碍[2-3]，其中，认知障碍是慢阻肺一个重要但常被忽视的共病。由于可供选择的神经心理学评估量表众多、入选标准的不同、诊断标准的差异，文献报告的慢阻肺病患的认知障碍发病率从10.4～88%不等[4]。一项大型纵向研究发现，慢阻肺病患出现轻度认知障碍(MCI)的几率增加4.2倍，患痴呆症的几率增加15.5倍[5]。合并认知障碍可能会导致病患疾病管理能力下降，使用氧疗方案和治疗药物的依从性低，从而恶化临床病程[6]，造成病死率增加[7-9]。本研究通过认知量表来评估慢阻肺病患和健康人群的认知功能，探究慢阻肺病患认知障碍特征及可能的发病机制。

资料与方法

一、对象

从2014年10月-2018年12月共招募受试者160人，健康对照组40例，受试者招募于志愿者；将慢阻肺病患分为轻度组(FEV1≥80% 预计值)、中度组(50%≤FEV1<80%预计值)、重度组(30%≤FEV1<50%预计值)，每组各40例；慢阻肺病患来源于我院就诊者，四组受试者在基础资料上无统计学差异。本试验遵循赫尔辛基宣言。研究方案获得伦理委员会批准。

二、纳入和排除标准

纳入标准：1)慢阻肺病患符合GOLD指南；2)签署知情同意。排除标准：1)心脏疾病或左室病变导致呼吸困难；2)糖尿病血管病变；3)诊断OSAHS；4)脑血管疾病；5)恶性肿瘤；6)痴呆。

三、神经心理学测试

受试者首先需完成蒙特利尔(MoCA)评估表(北京版)，这是一项总分为30分的测试，通过测试评估不同的认知领域，包括语言、定向、短期记忆、延迟回忆、执行功能、抽象思维、注意力与集中、视空间与执行功能能力等8个认知领域的11项检查，各分项得分之和为总分，如果受试者的受教育年限低于12年，则总分加1分。MCI的临界点是26分。该测试是用于筛选，诊断和跟踪MCI的有效工具，可以有效评测不同类型的MCI。

四、肺功能的检测

采用德国JAEGER公司的MASTERSCREEN肺功能仪，由专职技师根据美国胸科协会/欧洲呼吸协会标准[10]完成肺功能测试，分别记录肺通气功能参数，包括用力肺活量、第一秒用力呼气容积、第一秒用力呼气容积/用力肺活量。

五、血气分析的检测

采用美国雅培公司的i-Stat便携式血气分析仪进行动脉血气检测，采集动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧饱和度(SaO2)数据。

六、数据的统计与分析

结 果

一、一般资料

四组受试者在基础资料上无统计学差异(P>0.05)(见表1)。

二、四组受试者的血气分析

共有93人完成血气分析检查，其中PH、PaCO2无统计学差异(P>0.05)；PaO2、SaO2值有统计学差异(P<0.05)(见表2)。

三、四组受试者的肺功能

肺功能参数FEV1、FVC、FEV1/FVC值在四组中有统计学差异(P<0.05)，FEV1、FVC在组间比较有统计学差异(P<0.05)(见表3)。

四、四组受试者的认知功能

55名慢阻肺病患(约46%)存在认知障碍，MoCA量表总分及注意、定向、抽象思维、延迟记忆、视空间与执行功能分项得分在四组中有统计学差异(P<0.05)(见表4)。

表1 受试者的基础资料

注：a: 单因素方差分析, b: 卡方检验。

表2 四组受试者的血气分析指标

注：*:相比对照组；#:相比轻度组；+:相比中度组；P<0.05

表3 四组受试者的肺功能参数

注：*:相比对照组；#:相比轻度组；+:相比中度组；P<0.05

表4 四组受试者的认知得分

注：*:相比对照组；#:相比轻度组；+:相比中度组；P<0.05

五、认知功能与肺功能的相关性

将慢阻肺受试者的MoCA总分和FEV1值、PaO2、PaCO2分别做Pearson相关统计，结果显示，MoCA总分与FEV1值有正相关(r=0.377,P<0.001)，与血气分析中PaO2值有正相关(r=0.295,P<0.05)，与PaCO2值无相关性(r=0.059,P>0.05)(见图1～3)。

讨 论

认知是支持信息处理的高阶神经过程的统称。在实践中，认知能力主要是从行为中推断出来的，而行为本身是由多种神经、心理和情感因素决定的。认知障碍是指在一定年龄和受教育程度下，认知能力低于预期的下降，包括MCI和痴呆。Yin等[11]的流行病学调查报告显示：中国大于60岁人群的认知障碍的患病率为9.4%(95% CI 7.7, 11.1)。合并慢阻肺的病患认知障碍比例更高。认知障碍的患病率与慢阻肺的严重程度、是否存在低氧血症和疾病持续时间等因素显著相关[12-13]。

图1 MoCA总分与FEV1的相关性分析

图2 MoCA总分与PaO2的相关性分析

图3 MoCA总分与PaCO2的相关性分析

本次研究中，我们观察到认知得分在两组中有统计学差异(46% vs 14%)；表现在注意、定向、延迟记忆、抽象思维、视空间与执行功能。符合既往的研究结论[14-15]。众多的文献提示慢阻肺病患中受影响的认知领域包括：记忆、学习、注意力、注意力集中、语言和字母的流畅性、信息处理速度、协调性、智力以及心理和认知灵活性[16-17]。有研究认为慢阻肺病患表现为非遗忘性轻度认知损伤，可能涉及特定的区域，类似血管性痴呆的认知功能，而不是阿尔茨海默病样的表现[18]。其中记忆、注意力和执行功能、推理、运动功能和视觉构建能力可能是最受影响的功能。

荟萃分析提示慢阻肺病患的认知障碍与血氧水平呈正相关[4]。我们的结果发现慢阻肺病患的认知得分与PaO2存在正相关；提示认知障碍与低氧血症是有相关性的。其可能机制为慢性低氧血症会导致氧依赖合成的新递质，如乙酰胆碱的损伤[19]。一项使用Tc-99m六甲基丙胺肟(HMPAO)SPECT的研究支持了这一假设，即慢阻肺和低氧血症病患的脑灌注显著改变，大脑灌注和认知功能比非低氧血症病患表现出更大的损伤[12]，这一结果提示纠正低氧血症可延缓MCI的进展。Yazar等人[20]的研究发现3个月的长期家庭氧疗可以部分逆转慢阻肺病患的认知功能。Karamanli等人[21]也认为接受长期氧疗的病患可能有助于显著提高认知状态。然而有学者[22]的临床观察发现，没有血氧水平降低的慢阻肺病患，也有认知功能的受损，因此慢阻肺病患出现认知障碍可能不仅仅是血氧含量的降低。

有关认知障碍和高碳酸血症的相关性讨论，结论并不一致。有报道在Ⅱ型呼吸衰竭病患中,随着PaCO2的增加，认知障碍更为严重，主要表现在记忆、注意和信息处理速度方面；此外，Parekh等[23]证明，在等待肺移植的病患中，较低的PaCO2水平与认知功能的改善显著相关。但是,也有研究未显示出两者的相关性。本研究中，我们未发现认知功能与PaCO2有相关性，这可能是由于本次试验中慢阻肺病患处于稳定期，不存在血PaCO2潴留。

认知功能与肺功能的关系已经在多项流行病学调查中得到验证, 大多数研究支持肺功能与认知功能之间存在独立的联系[15, 24]。美国Mayo clinic的一项前瞻性队列研究发现：1425名老年人在5.1年的随访期间，慢阻肺病患显著增加了MCI的风险，其危险比为1.83[25]。研究者还发现慢阻肺的患病时间、疾病严重程度也是影响认知障碍的因素。其它研究也提示，FEV1水平与认知功能低下有关[26]。在本研究中，我们发现慢阻肺受试者的FEV1与MoCA总分呈正相关性，部分认知分项得分也存在组间差异，验证了慢阻肺病患出现认知障碍可能是因为肺功能中FEV1的下降。这为今后临床进行早期干预提供了理论依据。

综上所述，我们认为慢阻肺病患存在认知障碍，主要表现在定向、注意、抽象思维、延迟记忆、视空间与执行功能方面。低氧血症与肺功能中FEV1降低可能是造成慢阻肺病患认知损害的主要因素。下一步需要进行前瞻性研究，扩大受试样本量，校正偏倚因素如年龄、性别等，从而探究慢阻肺病患的认知障碍的发病机制。