新型1,5-二芳基四氢吡咯烷衍生物的合成

王 敏,于姝燕,李 斌,王建华,陈建平,布 仁

(内蒙古医科大学 药学院，内蒙古 呼和浩特 010110)

吡咯烷类化合物是自然界中广泛存在的一类含氮五元杂环化合物，主要以生物碱的形式存在于益母草、党参、古柯等天然产物中，具有祛痰、镇咳、降压、抗癌等多种生物活性[1-3]。吡咯烷的化学性质与胺类化合物相似，主要应用于医药、化工、食品、材料、纺织等多个领域[4-7]。另外，吡咯烷也是构成有机合成催化剂的重要结构单元，如不对称合成[8]。

目前，吡咯烷类化合物主要通过环丙烷的1,3-偶极环加成反应合成。反应底物为环丙烷与各种含氮双键或三键化合物[9]。然而，这类底物的合成难度较大，不利于反应拓展。因此，发展新的方法学合成吡咯烷具有重要的现实意义。

1,3,5-三嗪烷是一类氮上连有芳基或烷基的饱和三嗪衍生物，可通过甲醛和各种胺经缩合反应得到，在路易斯酸的条件下能够原位产生氮杂苯乙烯。1,3,5-三嗪烷性质稳定，易于制备，可参与多种胺甲基化反应和环加成反应，合成含氮杂环化合物[10-11]。Zheng等[12]报道了1,3,5-三嗪烷衍生物反电子需求的[4+2]环合反应，可合成喹唑啉类化合物；Wertz等[13]报道了1,3,5-三嗪烷与环丙烷的双胺化反应；Xu等[14-15]以金催化烯炔酮和1,3,5-三嗪烷衍生物发生环加成反应，合成了呋喃并氮杂七元环化合物；Liu等[16]报道了以环丙烷与三嗪烷衍生物的环加成反应；Sun等[17-18]报道了1,3,5-三嗪烷衍生物与重氮酯的[4+1]/[4+3]环加成反应，以及三嗪烷与腙的[2+1+2]的环加成反应；Wang[19]和Zhang[20]等报道了1,3,5-三嗪烷衍生物与氮杂环丙烷的C—C键裂解[3+2]环加成反应。

Scheme 1

本文以芳基取代环丙烷为原料，与1,3,5-三嗪烷衍生物进行[3+2]环加成反应，高效合成了一系列1,5-二芳基四氢吡咯烷衍生物(3a～3h,Scheme 1),其中化合物3f，3g，3h为新化合物，产物收率70%～97%，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF7型紫外分析仪；VXR-600 MHz型核磁共振仪(CHCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1260型高效液相色谱仪；Q-Exactive型超分辨质谱仪。

取代环丙烷和三芳基六氢-1,3,5-三嗪烷衍生物参照文献[16]方法合成；路易斯酸，麦克林试剂公司；双噁唑啉配体(BOX)，大赛璐手性试剂公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3h的合成通法

向干燥的试管中加入BOX和Cu(OTf)2，加入二氯甲烷0.5 mL，搅拌下反应1 h。氮气保护下，加入相同当量的1,3,5-三嗪烷衍生物和环丙烷，搅拌下反应至终点(TLC跟踪)。旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/10,V/V)纯化得3a～3h。

1,5-二苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3a)：无色油状液体，收率70%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.27(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.47(d,J=8.1 Hz,2H),4.77(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.44(d,J=9.8 Hz,1H),3.80(d,J=9.9 Hz,1H),3.69(s,3H),3.48(s,3H),3.22(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.50(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.8,169.6,146.7,142.3,128.3,126.7,126.1,125.8,115.5,111.2,63.3,59.5,55.5,53.2,52.9,42.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H21NO4Na{[M+Na]+}362.1363,found 362.1367。

1-(4-甲基苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3b)：无色油状液体，收率89%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.27(m,2H),7.20～7.18(m,3H),7.18～7.15(m,2H),6.69～6.67(m,1H),6.52(d,J=8.0 Hz,2H),4.89(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.47(d,J=9.8 Hz,1H),3.94(d,J=9.9 Hz,1H),3.79(s,3H),3.45(s,3H),3.15(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.30(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.5,169.0,146.5,142.5,127.9,128.6,126.0,125.8,116.9,112.2,61.3,58.4,54.5,53.2,52.8,41.8,22.2 ;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H21NO4Na{[M+Na]+}362.1363,found 362.1367。

1-(4-氟苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3c)：无色油状液体，收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.20～7.18(m,2H),7.13～7.08(m,3H),6.96(d,J=8.9 Hz,2H),6.31(d,J=8.9 Hz,2H),4.70～4.68(m,1H),4.31(d,J=9.9 Hz,1H),3.82(d,J=9.9 Hz,1H),3.66(s,3H),3.44(s,3H),3.02(dd,J=13.1 Hz,8.0 Hz,1H),2.48(dd,J=13.1 Hz,5.8 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.9,168.2,145.0,142.2,128.7,127.7,126.9,124.9,121.5,114.2,61.4,58.3,53.6,52.9,51.8,42.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4FK{[M+K]+}396.1008,found 396.1002。

1-(4-氯苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3d)：无色油状液体，收率97%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.29～7.26(m,2H),7.21～7.19(m,1H),7.18～7.17(m,2H),7.09(d,J=9.1 Hz,2H),6.41(d,J=9.1 Hz,2H),4.78(dd,J=7.8 Hz,6.0 Hz,1H),4.36(d,J=9.8 Hz,1H),3.91(d,J=9.8 Hz,1H),3.76(s,3H),3.54(s,3H),3.11(dd,J=13.2 Hz,8.1 Hz,1H),2.46(dd,J=13.1 Hz,5.9 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ:170.4,169.8,144.1,142.1,128.8,128.9,127.4,126.9,124.0,115.3,62.5,57.4,54.7,53.4,53.9,42.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4ClNa{[M+Na]+}396.0973,found 396.0972。

1-(4-溴苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3e)：无色油状液体，收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.18～7.15(m,2H),7.13～7.11(m,1H),7.07～7.06(m,4H),6.26(d,J=9.0 Hz,2H),4.78(dd,J=8.1 Hz,6.1 Hz,1H),4.39(d,J=9.8 Hz,1H),3.82(d,J=9.8 Hz,1H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.12(dd,J=13.1 Hz,8.0 Hz,1H),2.47(dd,J=13.1 Hz,5.8 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.3,1683,145.4,141.9,131.5,128.7,126.2,125.7,114.8,109.0,77.3,76.1,75.9,62.3,58.3,55.5,52.23,51.9,41.2;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4BrNa {[M+Na]+}440.0468,found 440.0467。

1-(3-甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3f)：无色油状液体，收率75%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.17(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.43(d,J=8.0 Hz,2H),4.85(dd,J=8.1 Hz,5.7 Hz,1H),4.37(d,J=9.7 Hz,1H),3.84(d,J=9.9 Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(s,3H),3.03(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.1 Hz,5.1 Hz,1H),2.29(s,3H),2.21(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ:169.9,169.2,146.5,141.5,127.8,127.6,127.0,124.8,115.9,112.2,61.4,58.4,53.5,53.2,51.8,41.8,22.0,21.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H25NO4Na{[M+Na]+}390.1676,found 390.1676。

1-(3,4-二甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3g)：无色油状液体，收率81%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.17(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.42(d,J=8.1 Hz,2H),4.75(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.37(d,J=9.8 Hz,1H),3.84(d,J=9.9 Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(s,3H),3.03(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.4,168.0,146.5,141.5,128.9,127.6,126.0,125.8,116.9,113.2,61.3,58.3,54.5,52.3,51.9,41.8,22.3,21.9,21.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C23H28NO4{[M+H]+}382.2013,found 382.2017。

1-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3h)：无色油状液体，收率89%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.4～7.12(m,4H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H),6.69～6.66(m,1H),6.50(d,J=7.9 Hz,2H),4.78(dd,J=7.9 Hz,5.6 Hz,1H),4.43(d,J=9.8 Hz,1H),3.89(d,J=9.9 Hz,1H),3.75(d,J=5.5 Hz,6H),3.55(s,3H),3.07(dd,J=13.0 Hz,8.0 Hz,1H),2.53(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.20(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:171.5,171.1,168.5,147.6,136.9,129.9,128.9,117.9,114.4,112.2,62.8,58.5,54.3,54.2,53.9,52.9,43.0,20.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H26NO5{[M+H]+}384.1805,found 384.1809。

2 结果与讨论

2.1 反应机理

反应底物1,3,5-三嗪烷在溶剂中可自然形成稳定的氮亚甲基苯胺。在催化剂作用下，环丙烷断键开环，断裂的C—C键与路易斯酸形成1,3-偶极子，再与三嗪烷形成的氮亚甲基苯胺发生合环加成，得到吡咯烷衍生物。

2.2 反应条件优化

考察了BOX配体(Chart 1)、铜路易斯酸和反应溶剂等因素对不对称催化体系的影响，结果见表1。由表1可知，首先，以L1作为配体，Cu(OTf)2为催化剂，反应能以70%的收率获和25%的ee值获得目标产物。随后，以Cu(OTf)2为路易斯酸筛选了BOX配体，以提高反应的选择性。L2选择性相对更好，能够以35%的ee值获得目标产物。通过溶剂的筛选发现二氯甲烷是最好的反应溶剂，但溶剂并未明显提高反应的收率和选择性。因此，最优反应条件为：Cu(OTf)2为催化剂、L2为配体、二氯甲烷为溶剂，在室温下进行反应。

表1 反应条件筛选*Table 1 Reaction condition screening

*NA:Not applicable;NR:No reaction。

Chart 1

2.3 底物普适性

底物1,3,5-三嗪烷衍生物中取代氮原子的芳基上连有供电子基(如甲基、甲氧基等)，或是连吸电子基(卤素等)，均具有良好的反应活性，能以较高的收率(70%～97%)合成目标化合物。

在考察底物普适性的过程中并未得到具有手性的吡咯烷衍生物。分析原因可能是在路易斯酸的存在下环丙烷开环形成两性离子盐中间体，该中间体能够进一步亲核进攻三嗪烷原位生成的亚胺碳原子，随后氮负离子亲核进攻碳正离子实现关环，进而合成了消旋化的吡咯烷衍生物。

报道了一种以1,3,5-三嗪烷和环丙烷为原料，经1,3-偶极环加成反应合成吡咯烷衍生物的新方法。反应高效合成了一系列1,5-二芳基四氢吡咯烷衍生物(3a～3h,其中化合物3f，3g，3h为新化合物)。