一锅法合成新型异吲哚啉酮衍生物

张亚明,张燕霞,伍鹏程,柳军玺,魏小宁

(1.中国科学院 兰州化学物理研究所 中国科学院西北特色植物资源化学重点实验室 甘肃省天然药物重点实验室，甘肃 兰州 730000；2.中国科学院大学，北京 100049)

异吲哚啉酮类化合物是一类含氮杂环骨架的化合物，主要分布于天然产物中[1]，具有丰富的生物活性，包括抗高血压[2]、抗精神病[3]、抗病毒[4]、抗癌[5]等，引起了医药界科研工作者的广泛关注。

已有诸多文献报道了异吲哚啉酮化合物的合成。传统方法为，以邻苯甲酰亚胺为起始原料，通过Wittig 反应[6]、Grignard反应[7]、Diels-Alder反应[8]、光化学反应[9]制备异吲哚啉酮化合物。此外，也可以通过碱催化邻炔基衍生的苯甲酰胺分子内关环合成异吲哚啉酮[10]。以上反应存在反应条件剧烈、区域选择性差、底物不易获得等问题。

近年来有机金属催化反应合成复杂分子越来越受欢迎，出现了用钯催化合成异吲哚啉酮化合物的合成反应[11]，如Kundu小组[12]利用钯催化，将2-碘苯甲酰胺与不同的端基炔高度立体选择性的合成(Z)-3-烯基异吲哚啉酮类化合物；Cossy小组[13]利用炔酰胺和硼酸通过钯催化Heck-Suzuki-Miyaura多米诺反应，立体选择性合成了(E)-3烯基异吲哚啉酮；Alper小组[14]利用钯和铜作催化剂，经Sonogashira偶联后，再插羰环合合成该类化合物的核心骨架。

Scheme 1

以上反应均需使用较为昂贵的钯催化剂。用廉价、低毒的铜催化偶联、关环反应合成异吲哚啉酮类化合物受到研究人员的关注。如通过卤代苯甲酰胺衍生物与炔烃反应，利用铜离子与不同的配体配位形成的催化剂作用下反应得到异吲哚啉酮[15]；利用铜催化剂，以氯化铵提供胺源，利用邻碘苯甲酸与芳炔基羧酸合成异吲哚啉酮[16]。已有的异吲哚啉酮类化合物的合成方法，普遍存在反应底物需要预合成、中间体需要分离纯化、操作比较复杂、反应时间长等不足因素。“一锅法”反应由于操作简单，合成方便高效等特点而倍受关注[17-18]。

本文以二价铜为催化剂，邻溴苯甲酸(1)、端炔(2)、伯胺(3)为原料，一锅法合成了9种新型异吲哚啉酮衍生物(4a～4l,Scheme 1)，总收率55%～91%，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并对催化机理进行了探讨。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型熔点仪；Bruker 400 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3或Acetone-d6为溶剂，TMS为内标)；Bruker micro TOF-Q Ⅱ型高分辨四级杆飞行时间质谱仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 4a～4l的合成通法

氮气保护下，在25 mL圆底烧瓶中加入邻溴苯甲酸类原料1(0.5 mmol)、苯乙炔衍生物2(1.5 mmol)，伯胺3(1.2 mmol)，CuCl2(0.1 mmol)，PyBOP(1 mmol)，CsCO3(3 mmol)和乙腈3 mL，搅拌下回流(130 ℃)反应10 h(TLC检测)。冷却至室温，用硅藻土过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1～1/1]纯化后重结晶得目标化合物4a～4l。

(Z)-3-亚苄基-2-(2-甲基呋喃)异吲哚啉-1-酮(4a)：白色固体，收率82%,m.p.140～ 142 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.00(d,J=7.6 Hz,1H),7.85(d,J=7.6 Hz,1H),7.72(t,J=7.6 Hz,1H),7.60(t,J=7.6 Hz,1H),7.45～7.31(m,5H),7.24(s,1H),6.97(s,1H),6.23～6.04(m,1H),5.42(d,J=3.2 Hz,1H),4.92(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,150.2,141.9,138.8,135.0,134.1,132.5,129.7,129.2,128.0,127.8,127.4,122.9,119.9,109.9,107.3,106.8,38.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H15NO2Na{[M+Na]+}324.0995,found 324.0998。

(Z)-3-亚苄基-2-(2-甲基吡啶)异吲哚啉-1-酮(4b)：白色固体，收率89%,m.p.133～135 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.25(d,J=4.4 Hz,1H),8.02(d,J=8.0 Hz,1H),7.87(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(t,J=7.6 Hz,1H),7.62(t,J=7.6 Hz,1H),7.50(t,J=8.0 Hz,1H),7.27～7.16(m,3H),7.12～7.06(m,3H),6.92(s,1H),6.57(d,J=8.0 Hz,1H),4.99(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.4,156.3,148.8,138.8,136.1,134.7,134.7,132.4,129.3,129.1,128.2,127.8,127.2,122.9,121.6,120.2,120.0,107.0,46.3;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H16N2ONa{[M+Na]+}335.1155,found 335.1141.

(Z)-3-亚苄基-2-(4-甲基吡啶)异吲哚啉-1-酮(4c)：白色固体，收率85%，m.p.119～121 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.99(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(d,J=8.0 Hz,1H),7.71(td,J=7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.59(t,J=7.2 Hz,1H),7.47～7.34(m,6H),7.16(dd,J=5.2 Hz,1.2 Hz,1H),7.00(s,1H),6.71(dd,J=5.2,3.2 Hz,1H),6.16(d,J=3.6 Hz,1H),5.13(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,139.6,138.9,135.0,133.8,132.5,129.9,129.2,128.2,127.6,126.1,125.4,124.9,122.9,120.0,107.5,39.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H17N2O{[M+H]+}313.1341,found 313.1329。

(Z)-3-亚苄基-2-(2-甲基噻吩)异吲哚啉-1-酮(4d)：白色固体，收率91%,m.p.138～140 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.27(d,J=6.0 Hz,2H),8.05(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.76(t,J=7.6 Hz,1H),7.65(t,J=7.4 Hz,1H),7.27(qd,J=8.6 Hz,7.9 Hz,3.7 Hz,2H),7.13(d,J=7.2 Hz,2H),6.99(s,1H),6.55(d,J=5.2 Hz,2H),4.95(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.1,149.3,146.3,138.6,134.5,134.0,132.6,129.6,129.4,127.9,127.7,127.4,123.1,121.1,120.1,107.6,43.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H15NOS{[M+H]+}340.0772,found 340.0787。

(Z)-3-亚苄基-2-(3-溴苄基)异吲哚啉-1-酮(4e)：白色固体，收率87%,m.p.110～112℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.02(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(t,J=7.6 Hz,1H),7.63(t,J=7.6 Hz,1H),7.36～7.26(m,4H),7.20～7.14(m,2H),7.05(t,J=8.0 Hz,1H),6.97(s,1H),6.57(s,2H),4.95(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,139.9,138.6,134.6,133.9,132.6,129.9,129.7,129.6,129.3,129.2,127.9,127.7,127.4,125.0,123.0,121.6,120.0,107.6,43.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H16NOBrNa{[M+Na]+}412.0307,found 412.0301。

(Z)-3-亚苄基-2-(3-甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮(4f)：白色固体，收率87%,m.p.110～112 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(d,J=7.6 Hz,1H),7.62(td,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.53(t,J=7.6 Hz,1H),7.18(t,J=8.0 Hz,1H),7.12～7.03(m,3H),6.82(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.75～6.67(m,2H),6.62～6.55(m,2H),6.48(s,1H),4.94(s,2H),3.62(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:168.98,159.69,138.42,135.12,134.49,132.14,129.65,129.10,128.74,128.03,127.01,126.67,126.31,123.54,122.12,119.46,114.38,113.82,107.32,55.07,44.93;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C23H19NO2{[M+H]+}341.1398,found 341.1402。

(Z)-3-(3-氟亚苄基)-2-(2-甲基噻吩)异吲哚啉-1-酮(4g)：白色固体，收率78%,m.p.120～122 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.86(d,J=7.6 Hz,1H),7.73(t,J=7.6 Hz,1H),7.62(t,J=7.6 Hz,1H),7.47(q,J=7.6 Hz,1H),7.25～7.11(m,3H),7.08(d,J=9.6 Hz,1H),6.97(s,1H),6.79～6.71(m,1H),6.24(d,J=2.4 Hz,1H),5.13(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.1,161.2,139.6,138.7,137.3,134.5,132.6,129.9,129.4,127.8,126.2,125.9,125.1,124.8,123.0,120.0,116.2,114.1,105.9,39.7;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H14NOSFNa{[M+Na]+}358.0672,found 358.0660。

(Z)-3-(4-甲基亚苄基)-2-(2-甲基噻吩)异吲哚啉-1-酮(4h)：白色固体，收率75%,m.p.115～117 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.97(d,J=7.6 Hz,1H),7.83(d,J=7.6 Hz,1H),7.69(t,J=7.6 Hz,1H),7.57(t,J=7.6 Hz,1H),7.26(s,4H),7.16(d,J=4.8 Hz,1H),6.96(s,1H),6.79～6.65(m,1H),6.21(d,J=2.8 Hz,1H),5.14(s,2H),2.39(s,3H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,139.6,139.0,137.4,133.5,132.4,131.9,129.8,129.0,128.8,127.8,126.0,125.5,124.9,122.9,119.9,107.6,39.5,20.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H16N2NaO{[M+Na]+}354.0923,found 354.0928。

(Z)-3-(4-(戊氧基)亚苄基)-2-(2-甲基噻吩)异吲哚啉-1-酮(4i)：白色固体，收率75%,m.p.115～125 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.95(d,J=7.6 Hz,1H),7.83(d,J=7.6 Hz,1H),7.68(t,J=7.6 Hz,1H),7.56(t,J=7.6 Hz,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.21～7.10(m,1H),7.00(d,J=8.8 Hz,2H),6.93(s,1H),6.77～6.66(m,1H),6.27(d,J=3.2 Hz,1H),5.16(s,2H),4.05(t,J=6.4 Hz,2H),1.90～1.73(m,2H),1.55-1.33(m,4H),0.93(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.3,158.8,139.7,139.1,133.1,132.4,131.2,128.9,127.8,126.8,126.1,125.5,124.8,122.8,119.8,114.2,107.6,67.8,39.5,37.6,28.0,22.2,13.5;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H25NO2SNa{[M+Na]+}426.1498,found 426.1485。

(Z)-2-苄基-3-(3-氟亚苄基)异吲哚啉-1-酮(4j)：白色固体，收率83%,m.p.126～128 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(td,J=7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.63(t,J=7.6 Hz,1H),7.38～7.29(m,1H),7.13～7.00(m,5H),6.89(s,1H),6.80(d,J=10.0 Hz,1H),6.58(d,J=5.2 Hz,2H),4.95(s,2H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:168.3,161.0,138.5,137.3,137.0,134.8,132.6,129.7,129.5,128.1,127.9,126.7,125.9,125.8,123.0,120.1,116.3,113.9,105.9,44.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H16NOFNa{[M+Na]+}352.1108,found 352.1124。

(Z)-2-苄基-3-(3-甲基亚苄基)异吲哚啉-1-酮(4k)：白色固体，收率79%,m.p.108～110 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.94(d,J=7.2 Hz,1H),7.87(d,J=7.6 Hz,1H),7.68(t,J=7.6 Hz,1H),7.58(t,J=7.2 Hz,1H),7.18(t,J=7.2 Hz,1H),7.12～7.04(m,4H),6.97(d,J=7.2 Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.57(d,J=6.0 Hz,1H),4.90(s,2H),2.18(s,3H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.4,138.7,137.4,137.4,134.7,134.2,132.4,130.3,129.1,128.0,127.9,127.9,127.8,126.7,126.6,126.1,122.9,119.9,107.6,44.5,20.5.HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C23H19NONa{[M+Na]+}348.1359,found 348.1366。

(Z)-2-苄基-3-(3-胺基亚苄基)异吲哚啉-1-酮(4l)：黄色固体，收率59%,m.p.144～146 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J=7.6 Hz,1H),7.72(d,J=7.6 Hz,1H),7.61(t,J=7.6 Hz,1H),7.52(t,J=7.6 Hz,1H),7.13(m,3H),7.06(td,J=8.0 Hz,2.0 Hz,1H),6.75～6.64(m,3H),6.59(d,J=8.0 Hz,1H),6.53(d,J=7.6 Hz,1H),6.27(s,1H),4.95(s,2H),3.50(s,2H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:169.1,145.9,138.5,137.2,135.4,134.3,132.1,128.9,128.8,128.0,126.6,126.5,126.4,123.4,119.9,119.4,116.3,114.2,107.8,45.0;HR-MS((ESI)m/z:Calcd for C22H19N2O{[M+H]+}327.1497,found 327.1503。

1 结果与讨论

1.1 反应条件筛选

首先对催化剂进行了筛选，在乙腈中，130 ℃下，以CsCO3为碱，选取了CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(AcO)2作催化剂，发现CuCl2相对其它三种催化剂更适合本反应，可以得到最高产率，达到83%(No.1～4)。然后以CuCl2为催化剂，对不同的碱进行筛选，包括CsCO3、K2CO3、Na2CO3、K2PO4和Et3N，发现在同种条件下，只有CsCO3、K2CO3、K2PO4反应很明显，CsCO3为碱可以得到最高的反应产率(No.4，No.5～10)。随后，考察了DMF、DMSO和1,4-二氧六环等作溶剂对反应的影响，发现乙腈作溶剂可以得到较高的产率(No.4，No.11～14)。此外，当反应中未加PyBOP时，未检测到目标产物(No.17)，具体原因仍在研究中。最终确定此反应的最优条件为：邻溴苯甲酸0.3 mmol，苯乙炔1.5 eq.和糠胺1.2 eq.在0.1eq.CuCl2，3 eq.CsCO3和1 eq.PyBOP的乙腈溶液中反应，产率最高达到83%。

Scheme 2

表1 反应条件优化Table 1 Optimization of reaction conditions

1.2 底物拓展

在最优化反应条件下，对苯乙炔和氨甲基上的取代基R1和R2进行了研究。当氨甲基取代基为呋喃、吡啶、噻吩杂环时，都能以较高的产率得到异吲哚啉酮衍生物，并且吡啶的不同位置被氨甲基取代，得到的收率差别不大。同时，当氨甲基被苯环取代时，苯环上不同取代的吸电子或给电子基团对反应收率影响均不明显。此外，氨甲基的杂环取代相对苯环取代收率有所降低。随后我们对苯乙炔上不同取代基的性质和位置进行考察，发现同一取代位置上，苯乙炔上吸电子取代基F相对给电子取代基CH3、NH2等可以获得更高的收率，并且被取代基取代的苯乙炔相对苯乙炔收率有所降低。

1.3 反应机理

根据实验结果及文献[19]报道，PyBOP是一种可参与酰胺化的含磷缩合剂，我们猜想PyBOP在该反应中不仅起到了活化羧酸，进行酰胺化的作用，而且可能与铜金属配位进行偶联反应。由此，我们提出该反应的可能机理为(Scheme 2)：该反应存在两种路径，一种是邻溴苯甲酸(1a)通过PyBOP缩合剂与糠胺(3a)作用得到酰胺化产物A，再通过PyBOP配位的铜催化Sonogashira 偶联反应得苯乙炔(2a)偶联的中间体(B)；另一种是邻溴苯甲酸(1a)通过PyBOP配位的铜催化Sonogashira偶联反应得到苯乙炔(2a)偶联的邻苯甲酸中间体A′，再经过酰胺化反应得到中间体(B)；再经过酰胺化合物氮上氢去质子分子内关环经中间体(C)，然后经过(D)脱去金属配体得到异吲哚啉酮目标产物(4a)。

3 结论

报道了一种简单、高效合成异吲哚啉酮类化合物的新方法。该方法原料易得、操作简便、底物适用性良好，可以合成杂环修饰的异吲哚啉酮类化合物，为丰富异吲哚啉酮类化合物的结构多样性，以及心血管系统药物的活性筛选奠定了基础。