冠心病患者报告结局/生命质量与基因多态性关系的初步探讨

张传猛，许传志，万崇华，杨 铮，黄志文，吴 斌

(1.泰州市人民医院中心实验室，江苏 泰州 225300；2.广东医科大学人文与管理学院/生命质量与应用心理研究中心，广东 东莞 523808；3.昆明医科大学公共卫生学院，云南 昆明 650504；4.广东医科大学公共卫生学院，广东 东莞 523808；5.广东医科大学附属医院，广东 湛江 524001)

冠心病是一种由于冠状动脉粥样硬化、狭窄、阻塞引起心肌缺血、缺氧甚至坏死，从而导致心绞痛、心律失常、心机梗死、心力衰竭或心脏骤停的心血管疾病[1]。冠心病是威胁人类健康的疾病之一，是造成中老年人死亡的首要病因[2]。近年来随着人民生活水平的提高，期望寿命的延长和膳食结构的改变，冠心病的发病率和死亡率正呈现上升趋势。鉴于病程慢性迁延，难以治愈，人们日益关注病患者的生命质量(quality of life，QOL)/患者报告结局(patient-reported outcomes，PRO)及其影响因素，不仅要延长患者的寿命，更要提高他们的生命质量[3]。

冠心病是由环境和基因因素共同作用导致身体失调的复杂疾病[4]，且冠心病是一种多基因的疾病，绝大部分学者关注过冠心病的发生发展与环境、遗传以及他们的交互作用的联系。国内外部分学者在过去只关注冠心病患者报告结局与环境宏观因素的关系，极少数关注过生命质量与基因的关系，更没有涉及到冠心病这一病种的患者报告结局与遗传等微观因素的关系。随着现代分子生物学技术和分子流行病学的发展，从分子水平上研究影响报告结局/生命质量的易感基因成为研究的热点。本文拟探讨冠心病患者报告结局/生命质量与基因多态性的关系，为冠心病患者报告结局/生命质量提供微观的研究方法和思路。

1 资料和方法

检索CNKI、万方、维普、中国生物医药、Pubmed、Ovid、ScienceDirect数据库，收集自建库以来的关于冠心病与基因关系的文章，冠心病患者情绪或心理和基因关系的文章，冠心病患者报告结局/生命质量与基因关系的文章。在其收集过程中所采用的中文检索词包括：“冠心病”“基因”“基因多态性”“情绪”“心理”“患者报告结局”“生命质量”；英文检索词包括：”coronary heart disease”“gene”“polymorphism”“emotion”“psychology”“patient-reported outcomes”“quality of life”。

根据收集到的文章进行归纳总结，将可能影响冠心病发生发展以及冠心病患者情绪的基因筛选出来，然后通过咨询专家和核心小组讨论来探讨可能影响冠心病发生发展以及患者情绪的基因，以及这些基因是否影响冠心病患者报告结局/生命质量及影响机制。

2 结果

总结筛选的有可能影响冠心病患者报告结局/生命质量的文章中，经过咨询专家和核心小组讨论，最终判断最有可能影响冠心病患者报告结局/生命质量的基因为ApoE、LTA、5HTT和5-HTR2A、2C受体基因。这些影响冠心病PRO/QOL的基因及其作用机理见表1。

表1 可能影响冠心病PRO/QOL的基因及作用机理

2.1 与冠心病发生发展有关的基因

2.1.1 ApoE基因

ApoE是构成乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)的重要成分，通过低密度脂蛋白受体(LDLR)途径和非LDLR途径发挥清除血脂的作用[5]。血脂的异常是冠心病的危险因素[6]，因此ApoE基因的多态性与冠心病的关系为多年来研究的热点。ApoE基因位于19号染色体上，有ε2、ε3、ε4三个等位基因，分别编码ApoE2、ApoE3、ApoE4三种蛋白[7]。韩旭[8]在241位研究对象(118位冠心病患者)中，利用国内最先进的基因测序技术为基础进行ApoE基因多态性与冠心病相关性研究，得出冠心病与ApoE E3/4、E4/4基因表型及ε4等位基因密切相关；ε4基因是CHD的易感等位基因，是发生CHD的重要遗传危险因素，ε3等位基因可视为CHD发生的保护因素。欧阳涛[9]选取200名冠心病患者及100名对照的志愿者进行中西医的冠心病痰瘀证与载脂蛋白E基因多态性的关系性研究，结果为冠心病患者携带ε4基因的频率显著高于对照组，且携带ε4基因者总胆固醇、总甘油三酯、低密度脂蛋白水平高于非携带者，从而得出ε4等位基因是冠心病的危险因素。Song等[10]收集了1996-2004年发表的48篇关于CHD与ApoE关系的相关研究数据，并收集了其性别、ApoE表型和血清脂蛋白水平等进行了分层分析，结果认为ApoE的ε4等位基因依然是CHD的易感基因。多次研究都得出同样的结论，ε4等位基因是CHD发生发展的易感基因，ApoE基因的多态性影响冠心病的发生发展。

2.1.2 LTA基因

LTA基因位于6p21号染色体上，能够编码淋巴色素、促进某些炎症细胞因子转录和释放的基因。赵文强等[11]表明LTA基因804位点C→A变异造成26号氨基酸错义的突变引起基因或基因组对炎症、免疫反应、血脂代谢和内膜防护功能调控异常，从而引起冠心病的发生。同时，他们以小鼠为实验对象，通过剔除基因等方法，提示LTA基因能够改变冠状动脉粥样病变的程度。Ozaki等[12]在2139位研究对象中，共筛查了13,738个基因，发现LTA基因252A→G和10G→A是心肌梗塞的危险因素。他们的研究都表明了LTA基因的多态性与冠心病及其严重程度密切相关。

盛海辉[13]认为近几年来，在冠心病易感基因的筛查中，尽管已经对多种基因进行了大量深入的研究并探讨是否与冠心病有关联，但只有ApoE和LTA基因与冠心病存在相对比较确定的关联性，其他的基因均存在或多或少的争议。

2.2 与冠心病情绪有关的基因

冠心病患者普遍存在抑郁、焦虑等负性情绪，严重影响着冠心病的生命质量。据报道，我国老年冠心病患者抑郁症状发生率为52.1%～63.4%，焦虑症状发生率为69.0%～70.4%，均高于正常人，情绪对冠心病生活质量的影响值得重视[14]。冠心病患者情绪受到遗传和环境的影响，我们拟研究基因多态性和冠心病情绪的关系。

2.2.1 ApoE基因

ApoE基因的多态性能够调节机体脂质和脂蛋白的代谢，影响机体血脂水平和动脉粥样硬化程度，影响冠心病的发生发展。ApoE基因同时还参与神经系统的正常生长和损伤[15]，有很多文献对ApoE基因的多态性与冠心病情绪方面的关系进行了探讨，主要集中在对抑郁和焦虑情绪方面的研究。

抑郁：季卫东[16]对86名调查对象(其中26例为冠心病伴抑郁者)，采用聚合酶链反应扩增技术和限制性片段长度多态性分析，用汉密尔顿抑郁量表(HRSD)评定抑郁，进行ApoE基因多态性与冠心病患者抑郁情绪关系探索，实验结果为ApoEε4等位基因在冠心病伴抑郁者出现的频率显著高于其他组，从而认为ApoEε4等位基因可能是影响冠心病抑郁的重要因素。Krishnan KR[17]也证明了这一观点。

焦虑：对ApoE基因的多态性与抑郁的关系研究较早，对焦虑的研究较晚也较罕见。戚厚兴[18]采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和焦虑自评量表(SAS)对冠心病患者和正常人(对照组)的焦虑状况进行评分并抽取血液来判定其所带的基因和基因型。戚厚兴等人的研究结果为：冠心病患者焦虑组携带ε4等位基因的频率显著高于非焦虑组且均高于对照组，冠心病患者携带ε4等位基因HAMA和SAS的评分高于不携带ε4等位基因的冠心病患者。王春松[15]、吕俊[19]采用相同的方法又再一次证明了他们的结果。故得出结论为：冠心病患者的焦虑情绪与ApoE的基因多态性有一定的关系，尤其是ApoEε4等位基因在冠心病患者的焦虑情绪中有重要作用。

2.2.2 与5-羟色胺有关的基因

5-羟色胺(5-HT)是体内重要的神经递质和调节物，广泛分布于人的各个组织器官中，5-HT通过与特异性的受体相互作用对这些组织器官起着重要的调节[20]作用。同时，5-HT还参与了情绪、冲动、攻击性等情绪活动。经研究，5-HT与焦虑症、强迫症和精神障碍等都有一定的关系。

5-羟色胺转运体(5-HTT)基因：5-HT是调节人情绪的一种重要神经递质，其活动受到5-HTT的控制，5-HTT通过转运释放的5-HT到细胞中用于降低其代谢率和再循环。正常情况下，5-HTT通过调节5-HT作用于其受体的量和时间来调控脑区神经元信息传递的正常活动。5-HTT基因控制着5-HTT的表达，从而控制着人类的情绪。5-HTT基因位于17q11.1-12染色体上，在其转录启动部位1kb处有一个44kb的插入和缺失，从而形成L型和S型两种等位基因，构成L/L、L/S和S/S三种基因型[21]。S型基因相对L型基因具有较低的转录活性，导致5-HTT不能够快速回收，从而使S型基因的携带者焦虑症、情绪障碍、强迫症的发生率较高。

5-HT 2A、2C受体基因：5-HT作为调节人情绪的一种重要神经递质，其活动不仅受到5-HTT的控制，还受到5-羟色胺受体(5-HTR)的控制。人类5-HT有7种类型的受体，每一种类型又分为若干亚型，它们对特异激动剂和拮抗剂的选择不同[22]。5-HTR 2A、2C受体是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体，分布于海马、齿轮回和外血小板等处，其可能与精神障碍、人格特征等有一定的关系[23，24]。5-HTR 2A、2C作为5-HT的受体，同时参与人类许多精神活动和多种精神药物的作用机制。V.E.Golimbet[25]在169名被确诊为冠心病的病人中进行5-HTR2A、2C受体基因多态性和抑郁症以及它的严重性进行关联性分析并充分考虑引发冠心病的重要因素以及个人焦虑。表明在等位基因G多态性1438A/G基因型存在时，冠心病病人抑郁症的严重性会增加；在中度和重度抑郁症中，等位基因G携带者比AA的基因型高2.4倍；在中度和重度抑郁症中，在病原性因素存在时，等位基因G携带者高出其它基因型几乎4倍。

3 讨论

患者报告结局、生命质量可以反映患者的健康相关生命质量，具体表现在患者的生理、心理及社会健康状况，从概念上可以看出，生理和心理是PRO/QOL的重要组成部分，基因是影响个体生理和心理的基础，同样，基因多态性也影响着PRO/QOL[26]。

冠心病的发生发展与ApoE和 LTA基因多态性有关。ApoE能够调节血脂，血脂的异常是冠心病的危险因素，韩旭、欧阳涛、Song等证明了ApoEε4等位基因是冠心病的危险因素；Ozaki等发现LTA是心肌梗塞的危险因素；盛海辉等人认为，只有ApoE和LTA基因与冠心病存在相对比较确定的关联性，其他的基因均存在或多或少的争议。ApoE和 LTA基因多态性影响着冠心病的发生发展，可以说影响着冠心病患者报告结局的生理因素，从而影响着冠心病患者的生命质量。

冠心病患者的情绪受ApoE、5HTT和5-HTR2A、2C受体基因多态性影响。季卫东等发现ApoEε4等位基因在冠心病伴抑郁者出现的频率显著高于其他组，戚厚兴、吕俊等人的研究表明，ApoEε4等位基因在冠心病患者的焦虑情绪中有重要作用；5-HT是调节人情绪的一种重要神经递质，其活动受到5-HTT的控制和5-HTR2A、2C受体的影响，陈桃林等人认为5-HTT基因的多态性对患者的焦虑症、情绪障碍、强迫症发生率有较大的影响。V.E.Golimbet等人在169名被确诊为冠心病的病人中发现5-HTR2A、2C受体基因多态性和抑郁症以及它的严重性存在关联性。ApoE、5HTT和5-HTR2A、2C受体基因多态性影响着冠心病的情绪因素，可以说影响着冠心病患者报告结局中的心理因素，从而影响着冠心病患者的生命质量。

除了上述的影响生命质量有关的基因，国内外还有部分学者进行过生命质量和COMT、与细胞因子有关的等基因的研究。鉴于COMT等基因在国内外研究较少或存在争议或没有结合冠心病患者，故在以上的研究中没有提到。陈桃林等人[21]表明儿茶酚胺类对认知和情绪加工有重要的调节功能，调控儿茶酚胺的物质是儿茶酚胺转移酶(COMT)，COMT基因应该也影响患者的情绪。M.A.G.Sprangers等人[27]通过总结表明COMT基因与各种疼痛有一定的关系，催产素有关的基因和羟色胺、多巴胺能通路有关的基因在生命质量的社会功能方面有重要影响。D.Schoormans等人[28]经过实验证明和细胞因子有关的基因与患有马凡氏综合征慢性病患者生命质量中的心理健康有密切关系，尤其是生命质量中的心理综合得分低的慢性病患者，其CXCL9和CXCL11等与细胞因子有关的基因表达会增加。在今后的冠心病患者报告结局/生命质量研究中，这些基因也应逐步加入研究范畴。

综上所述，本研究初步显示了ApoE、LTA、5HTT和5-HTR2A、2C受体基因多态性影响冠心病的发生、发展及冠心病患者的情绪，它们很可能影响冠心病患者报告结局/生命质量，值得进一步探讨。探索冠心病生命质量的风险基因型对阐明影响冠心病生命质量的分子机制和从分子水平上提高冠心病的生命质量具有指导意义。