小麦依赖-运动诱发荨麻疹患者的临床特征

杜志荣，尹佳，李俊达，徐迎阳

食物依赖-运动诱发严重过敏反应(food-dependent exercise-induced anaphylaxis, FDEIA)是指进食某些食物变应原联合运动可发生严重过敏反应。1979年Maulitz等[1]首次报道一位女性食贝类食物后长跑出现的严重过敏反应。1985年，Kushimoto等[2]首次报道了小麦相关的FDEIA，又称为小麦依赖-运动诱发严重过敏反应(wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis, WDEIA)。随后，人们发现海鲜、小麦、坚果、蔬菜、水果等多种食物均可导致FDEIA，其中小麦是导致FDEIA最常见的过敏原[3-4]。 在中国，将近37%的食物诱发严重过敏反应患者的过敏原为小麦[5]。小麦，作为一种主要的食物来源，可通过IgE介导和/或细胞介导途径引起多种过敏反应[6]。小麦过敏的临床表现因暴露方式不同而存在差异，吸入小麦可导致面包师哮喘，食入小麦可导致传统的食物过敏反应或WDEIA[7]。

WDEIA是一种少见，但可危及生命的食物过敏，它是指进食小麦后进行运动，可导致荨麻疹、水肿、上气道梗阻、呼吸困难、胃肠道症状、低血压，甚至休克，上述症状通常在进食小麦后6 h内进行运动时发生，但进食小麦后不运动或空腹运动则不会出现上述症状[8-9]。此外，阿司匹林、饮酒、感染、精神紧张或女性月经期等因素也可诱发小麦过敏。部分患者进食小麦后运动仅出现瘙痒、荨麻疹，但不发生严重过敏反应，称为小麦依赖-运动诱发荨麻疹(wheat-dependent exercise-induced urticaria, WDEIU)。徐迎阳等[10]针对193例确诊小麦诱发严重过敏反应患者进行研究(其中包括104例诊断为WDEIA)，发现70.4%(136/193)的患者首次发作严重过敏反应前出现反复发作荨麻疹，从而推断荨麻疹可能是WDEIA的早期表现。目前WDEIU患者相对罕见，日本曾报道18例由肥皂中的水溶性小麦蛋白致敏导致的WDEIU[11]。但国内缺乏关于WDEIU患者临床特征的相关报道，本研究对9例WDEIU患者及18例WDEIA患者的临床特征进行回顾性分析，总结WDEIU患者的临床特征，探讨WDEIU与WDEIA之间的联系，以期提高临床医生对该疾病的认识，为疾病的早期诊断和治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2008年5月至2019年8月在北京协和医院变态反应科诊断为WDEIU患者共9例，随机抽取18例同时期诊断为WDEIA的患者，收集患者的临床资料，总结和分析一般资料、病史、实验室检查结果。WDEIU的诊断需满足以下4条标准[9]：(1)反复发作的风团样皮疹，运动后发作或加重。(2)进食小麦6 h内出现症状。(3)面筋和/或ω-5醇溶蛋白的特异性IgE阳性。(4)进食小麦后不运动或空腹运动无皮疹发作。WDEIA诊断符合中国WDEIA诊断标准[12]。

1.2 研究方法

回顾性分析2008年5月至2019年8月在北京协和医院变态反应科诊断的9例WDEIU及18例WDEIA患者的基本信息、发病年龄、病程、临床表现、实验室相关指标等临床资料，总结分析两组患者的临床特征。比较WDEIU和WDEIA两组患者性别、发病年龄、荨麻疹病程及特异性IgE(小麦、面筋、ω-5醇溶蛋白)水平。

1.3 血清特异性IgE(sIgE)检测

采用ImmunoCAP检测系统(Phadia AB, Uppsala, Sweden)检测血清特异性IgE水平，包括小麦、面筋及ω-5醇溶蛋白特异性IgE。特异性IgE水平≥0.35 kUA/L为阳性。

1.4 数据分析

应用SPSS 25软件，计量资料符合正态分布采用均数±标准差表示，不符合正态分布采用中位数表示。计数资料采用百分数表示。计量资料两组之间采用t检验及Mann-WhitneyU检验。计数资料两组之间采用卡方检验及Fisher精确检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 WDEIU患者的临床特征、典型病例及实验室检查结果

2.1.1 WDEIU患者的临床特征

本研究共纳入9例诊断WDEIU的患者。其中男性8例(88.9%)，女性1例(11.1%)，男女比例8∶1,患者平均发病年龄为(23.4±11.8)岁。9例(100%)患者均以荨麻疹起病，从荨麻疹起病到明确诊断的时间为8～180个月，中位时间为36个月。

9例患者发病前均进食含小麦食物，种类包括油条、面条、煎饼、大饼、羊肉泡馍、水饺、面包等多种食物。患者进食后的运动强度强弱不等，其中1例为剧烈运动，4例为中等强度运动，4例为轻度运动。所有WDEIU患者均以风团样皮疹为主要临床表现，其中6例分布于全身皮肤，1例分布于头面部、躯干及上肢，1例分布于颜面部，1例分布于躯干。3例患者出现咽部梗阻感，1例出现口唇水肿。WDEIU的发作频率为1次/月至1次/4月。2例患者并发过敏性鼻炎，其中1例致敏原为小麦面粉，1例致敏原为尘螨和花粉；1例患者并发过敏性鼻炎及过敏性哮喘，致敏原为尘螨及花粉。1例患者并发黑麦过敏(表1)。

2.1.2 WDEIU典型病例

患者，男，25岁，发作性风团样皮疹8月余，于2019年4月在北京协和医院变态反应科门诊就诊。患者分别于2018年8月，2018年10月和2019年2月，进食面包1 h后跑步，运动约30～40 min后出现全身皮肤潮红、瘙痒及风团样皮疹，风团直径大于1 cm，偶伴乏力，无晕厥。口服抗过敏药物约30 min后皮疹消失。2019年4月，早餐食面包、酸奶后走路上班，30 min后出现全身皮痒皮疹，口服抗组胺药物后皮疹消失。患者病程中无呼吸困难或意识丧失。曾尝试空腹运动，未出现症状。患者既往体健，否认特殊药物服用史。否认过敏性疾病家族史。患者每次均于进食后运动时发病，空腹运动时无症状，故与饮食相关。查食物sIgE示ω-5醇溶蛋白sIgE 阳性(4.2 kUA/L)，小麦sIgE及其他常见食物sIgE(鸡蛋、牛奶、花生、大豆、鱼、虾、蟹)均为阴性。结合其进食含小麦食物不运动则无症状，诊断考虑为小麦依赖-运动诱发荨麻疹。嘱患者空腹运动，食面食6 h内避免运动，若出现皮痒皮疹等轻度过敏症状，立即停止运动，口服西替利嗪滴剂。若出现严重过敏反应，应使用肾上腺素肌肉注射。随诊至今，患者未再出现过敏反应。

表1 WDEIU患者的临床资料Table 1 Clinical data of patients with WDEIU

WDEIU:小麦依赖-运动诱发荨麻疹；N：无

2.1.3 WDEIU患者的实验室检查结果

9例患者行小麦特异性IgE检测，5例(55.6%)为阳性，浓度为0.4～5.64 kUA/L，中位浓度为0.78 kUA/L。9例患者行面筋特异性IgE检测，7例(77.8%)阳性，浓度为0.38～2.00 kUA/L，中位浓度为0.55 kUA/L。6例患者行ω-5醇溶蛋白特异性IgE检测，5例(83.3%)阳性，浓度为0.38～9.2 kUA/L，中位浓度为4.2 kUA/L。5例患者行总IgE检测，平均浓度为(162.5±154.1)kUA/L(表2)。

其次，科技也应注重借力法律来保障自身的发展。科技工作者或者科技协会，应当注重通过法律维护自己的合法权益和利益。比如，科研人员应当积极学习知识产权相关的法律，从而利用法律武器，维护自己的合法权益。同时，科技工作者或者科技企业，也应当更加积极的学习和了解，国家最新的科技立法和政策动态，以更好的获得有利于自身发展的资源、优惠和条件。比如，国家对于科技的扶持政策，如果能够及时掌握的话，无疑有助于获得更多的资源或者竞争优势。

2.2 WDEIA患者的临床特征及典型病例

2.2.1 WDEIA患者的临床特征

18例诊断为WDEIA的患者中男性10例(55.6%)，女性8例(44.4%)，男女比例5∶4。严重过敏反应的平均发病年龄为(42.9±12.2)岁，严重过敏反应的病程为0.25～84个月，中位病程为6个月。13例(72.2%)患者既往有荨麻疹病史，荨麻疹平均发病年龄为(35.9±13.6)岁，荨麻疹的病程为3～576月，中位病程为60个月。从荨麻疹起病到出现严重过敏反应的时间为1.5～47年，中位时间为7年。明确诊断前患者发生1～8次休克，休克的中位次数为2次。

表2 WDEIU患者的实验室检测结果Table 2 Laboratory data of patients with WDEIU

WDEIU:小麦依赖-运动诱发荨麻疹；ND：未查；特异性IgE 分级：0级(<0.35 kUA/L)，1级(≥0.35 kUA/L，<0.70 kUA/L)，2级(≥0.70 kUA/L，<3.5 kUA/L)，3级(≥3.5 kUA/L，<17.5 kUA/L)，4级(≥17.5 kUA/L，<50 kUA/L)，5级(≥50 kUA/L，<100 kUA/L)，6级(≥100 kUA/L)

2.2.2 WDEIA典型病例

患者，女，52岁，主诉发作性风团样皮疹48年，晕厥4次。于2019年8月在北京协和医院变态反应科门诊就诊。患者自4岁起易于拔草、走路或运动后出现发作性风团样皮疹，伴瘙痒，可自行缓解，未诊治。近1年出现4次晕厥。首次发作于2018年6月，食生日蛋糕后去跳舞，跳舞过程中出现全身风团样皮疹，晕厥，无抽搐或大小便失禁。120急救车送至当地医院时呼吸心跳停止，血压测不出，经抢救后缓解(具体不详)。第2次发作于2018年10月，食煎鲫鱼、米饭，出现全身皮痒皮疹，伴呼吸困难、意识丧失。第3次发作于2019年4月，食玉米、糖饼后走路，大约行走3 km后出现全身皮疹，晕厥。第4次发作于2019年7月，食菜饼和稀饭后去医院针灸治疗腿痛，治疗过程中出现皮痒皮疹、晕厥。之前曾因腿痛静脉输入甘露醇及解热镇痛药。患者每次晕厥均去急诊治疗，具体用药不详。自觉食萝卜、玉米、鱼、野菜可诱发症状。现忌食上述食物，仍有症状发作。患者既往体健，否认特殊药物服用史。否认过敏性疾病家族史。检查结果示ω-5醇溶蛋白sIgE阳性(6.52 kUA/L)，面筋sIgE阳性(0.35 kUA/L)，其他食物sIgE(小麦、鸡蛋、牛奶、水果、蔬菜、海鲜、坚果等)及吸入性sIgE(尘螨、花粉)均为阴性。结合患者病史及实验室检查结果，诊断考虑为WDEIA。嘱患者避免食小麦类食物，空腹运动。若出现皮痒皮疹等皮肤黏膜症状，立即停止运动，口服西替利嗪滴剂。若出现严重过敏反应，应使用肾上腺素肌肉注射。随诊至今，患者未再出现严重过敏反应。

2.3 WDEIU组患者与WDEIA组患者比较

与WDEIA组患者相比，WDEIU组患者中男性比例较高，但差异无统计学意义(P=0.176)。由于本研究病例数较少，为明确两组患者好发人群的异同，需进一步完善大样本研究。WDEIU组患者荨麻疹的发病年龄明显低于WDEIA组患者严重过敏反应的发病年龄[(23.4±11.8)岁vs. (42.9±12.2)岁,P=0.001]。72.2%(13/18)的WDEIA患者有反复发作荨麻疹病史。WDEIU患者荨麻疹发病年龄比WDEIA患者的荨麻疹发病年龄低[(23.4±11.8)岁vs.(35.8±13.6)岁,P=0.031]。两组患者确诊时荨麻疹的病程大致相同(36个月vs.60个月，P=0.329)。与WDEIA组相比，WDEIU组患者的血清面筋特异性IgE水平显著减低(1.34 kUA/Lvs. 0.55 kUA/L，P=0.014)；ω-5醇溶蛋白特异性IgE水平(9.09 kUA/Lvs. 4.2 kUA/L,P=0.069)与总IgE水平[(458.7±341.1)kUA/Lvs. (162.5±154.1)kUA/L，P=0.088]有所降低，但两组间差异无统计学意义。两组患者的小麦特异性IgE水平无显著差异(P=0.438)(图1)。

3 讨论

WDEIA可以仅表现为荨麻疹及血管性水肿，也可以出现多系统受累，表现为严重过敏反应，如呼吸困难、胃肠道症状及低血压[7,11]。70.4%～86.7% WDEIA患者有荨麻疹病史[10, 13]，本研究中72.2%(13/18)WDEIA患者有荨麻疹病史，与既往研究结果一致。最新研究表明，在反复荨麻疹患者中，6.8%的患者诊断为小麦诱发荨麻疹；与非小麦依赖的严重过敏反应患者相比，小麦诱发严重过敏反应(WIA)或WDEIA患者的反复荨麻疹发生率明显升高(84.8%vs. 14.5%)[10]。从而提出，反复荨麻疹可能是WDEIA的早期临床表现。对于WDEIA，仅表现为荨麻疹，未表现为严重过敏反应的患者，我们称之为WDEIU。本研究中9例WDEIU患者均以荨麻疹为首发表现，病程中未出现严重过敏反应，平均发病年龄为(23.4±11.8)岁，从荨麻疹起病到明确诊断的中位时间为36个月。WDEIU患者荨麻疹发病年龄比WDEIA患者的荨麻疹发病年龄低。

WDEIU/WDEIA的发病机制尚不明确，目前存在以下假说[14]：(1)运动可降低肥大细胞及嗜碱性粒细胞的活化阈值。(2)运动诱导血流重新分配及血浆高渗状态，血浆渗透压升高，引起嗜碱性组胺释放，诱导酸中毒和肥大细胞脱颗粒。(3)运动可通过增加胃肠道渗透性以增加变应原的生物利用度。摄入质子泵抑制剂会抑制胃酸，导致原本不稳定的过敏原的降解效率降低，从而使过敏原到达小肠，并出现食物蛋白的重新敏化[15]。在溶菌酶致敏的小鼠中，运动可诱导过敏原从胃肠道进入血液循环[16]。此外运动可引起内脏低灌注，从而导致肠上皮细胞的损伤和肠道通透性的增加[17]。(4)胃黏膜组织谷氨酰胺转胺酶活性增加、肥大细胞异质性增加等均可能参与疾病的发生，但目前缺乏实验室证据支持。

荨麻疹是一组由肥大细胞介导，以风团样皮疹和(或)血管性水肿为特点的疾病[18]。WDEIU患者的主要临床表现为荨麻疹，72.2% WDEIA患者有荨麻疹病史，从而推测荨麻疹与WDEIU/WDEIA关系密切。根据病程可将荨麻疹分为急性荨麻疹(≤6周)和慢性荨麻疹(>6周，且每周大部分时间均有症状)。WDEIU/WDEIA患者荨麻疹中位病程为60个月，但每次荨麻疹发作均可在短时间内缓解，且在较长时间的发病间期完全无症状，故WDEIU/WDEIA患者的荨麻疹难以根据现有的急性或慢性荨麻疹的定义进行分类。此外根据是否存在诱因将荨麻疹分为非诱导性荨麻疹(无明确诱因)或诱导性荨麻疹(有明确诱因)。其中诱导性荨麻疹包括人工荨麻疹，寒冷性荨麻疹，热性荨麻疹，压力性荨麻疹，日光性荨麻疹，震动性荨麻疹，接触性荨麻疹等。WDEIU/WDEIA患者的荨麻疹存在明确诱因，应属于诱导性荨麻疹，但该分类中未包含此类荨麻疹。综上，目前难以根据现有的指南对WDEIU/WDEIA患者的荨麻疹进行分类，故建议将可在数小时内快速缓解，较长发作间期(每周大部分时间)完全无症状的风团样皮疹定义为反复发作的急性荨麻疹[10]。2018年EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南提出，急性荨麻疹通常具有自限性，不建议筛查原因[18]，但对于反复发作急性荨麻疹患者，需警惕WDEIU/WDEIA的可能，必要时需行过敏原检查[10]，从而早期诊断WDEIU/WDEIA，预防严重过敏反应的发生。

图1WDEIU组患者与WDEIA组患者实验室检测结果比较
Fig1Comparation of laboratory features of WDEIU and WDEIA
WDEIA：小麦依赖-运动诱发严重过敏反应； WDEIU:小麦依赖-运动诱发荨麻疹

WDEIU/WDEIA的诊断需要详细的询问临床病史，包括运动前后摄入的所有食物及可能的诱因。患者并非每次进食小麦后均发生过敏反应，因此难以识别过敏原，容易延误诊断。本研究发现，WDEIU患者和WDEIA患者延误诊断的中位时间分别为36个月和60个月。一项针对132例WDEIA患者的回顾性分析发现，40%的患者延误诊断1～5 年，29%的患者延误诊断超过5年，最常见的诱因是运动(80%)、饮酒(25%)及非甾体类抗炎药(9%)[19]。疑诊WDEIA的患者，需行SPT，或小麦、面筋及ω-5醇溶蛋白特异性IgE检测。对于诊断不明的患者，确诊需要依赖激发试验，其中包括食物激发试验、运动激发试验及食物联合运动激发试验。但激发试验所需的食物剂量及运动强度难以控制，甚至可引起严重过敏反应。实际情况下运动强度、花粉暴露、服用非甾体类抗炎药、酒精或月经期等因素均可能诱发WDEIA的发生，但激发试验实施过程中可能会排除上述诱发因素，从而出现假阴性结果[9,20]。

目前研究表明，特异性IgE水平与发生食物过敏的可能性大小相关，与食物过敏严重程度无关[21-22]。在蒿花粉和葎草花粉导致的过敏性鼻炎患者中，血清特异性IgE水平越高，出现过敏性哮喘的可能性越大[23]。Sugiyama等[24]研究发现，面筋特异性IgE水平与激发试验导致临床症状的严重性呈正相关(OR2.63，95%CI1.04 ～ 6.67)，从而推测监测患者的面筋特异性IgE水平可能有助于判断疾病严重性。本研究WDEIU组患者的面筋特异性IgE水平比WDEIA组显著降低(0.55 kUA/Lvs. 1.34 kUA/L，P=0.014)。但由于病例数较少，面筋特异性IgE水平与疾病严重程度之间的关系尚待进一步研究。ω-5醇溶蛋白(又称 Tri a 19)是导致WDEIA的主要过敏原，ω-5醇溶蛋白特异性IgE可用于WDEIA的诊断[25-26]，并且与食物激发阳性结果呈正相关[27]。近期研究发现，与WIA/WDEIA组患者相比，小麦诱发荨麻疹患者的ω-5醇溶蛋白特异性IgE水平明显降低(0.76 kUA/Lvs. 6.87 kUA/L,P=0.0027)[10]。本研究WDEIU组患者的ω-5醇溶蛋白特异性IgE水平较WDEIA组降低(4.2 kUA/Lvs. 9.09 kUA/L,P=0.069)，但两组间差异无统计学意义，可能与WDEIU组患者人数较少有关，故该结论尚需大样本研究加以验证。

WDEIU/WDEIA患者最佳的治疗方法是禁食含小麦类食物。若患者误食含小麦类食物，应在进食后6 h内避免运动，同时应避免NSAIDs、酒精等可诱发WDEIA的因素。9例WDEIU患者均给予上述建议，随访至今，8例患者未再出现过敏反应，1例患者食含小麦食物后运动出现荨麻疹，立即停止运动，服用抗组胺药物后症状缓解。WDEIA患者需随身携带抗组胺类药物，β受体激动剂及肾上腺素[12,19]。目前有少数关于药物预防WDEIA的个案报道，Choi等[28]发现在食小麦2 h前服用1 mg酮替芬可成功阻断严重过敏反应的发生；Sugimura等[29]尝试使用色甘酸钠预防儿童WDEIA，但停药后会出现症状复发；因此药物预防的疗效尚待大规模临床研究进行评估。

本研究为回顾性研究，存在部分临床资料收集不完全的缺点，且本研究病例数较少，其研究结果尚需大样本临床研究加以验证。但WDEIU为少见病，目前国内外缺乏关于WDEIU的研究及报道，WDEIU与WDEIA之间的关系尚不明确。本研究通过总结WDEIU的临床特征，探讨WDEIU与WDEIA之间的关联，以期提高临床医生对该病的认识，为WDEIU/WDEIA的早期诊断及干预提供依据。

综上所述，WDEIU总体发病率低，多以反复荨麻疹起病，无呼吸困难、低血压、休克等临床表现，它可能是WDEIA的早期临床表现，临床难以辨别。诊断需要详细的病史采集、特异性IgE检测和/或皮肤点刺试验，必要时需行激发试验方能确诊。与WDEIA患者相比，WDEIU患者发病年龄更早，面筋特异性IgE水平更低。掌握WDEIU患者的临床特点及其与WDEIA患者的关联，有助于WDEIU/WDEIA的早期诊断，预防严重过敏反应的发生。

致谢:本文曾得到北京协和医院变态反应科王瑞琦老师的技术支持，谨此致谢。