特纳综合征并发自身免疫病的临床特点

孙颖昊，焦洋，阳洪波，黄晓明，曾学军

特纳综合征(Turner’s syndrome, TS)又名先天性卵巢发育不全或性腺发育不全综合征，是一种性染色体异常疾病。主要表现为X染色体丢失、断裂、畸变等导致女性生长发育及性器官发育异常，继发性自身免疫病是TS最突出的特征之一。TS可引起多种自身免疫病(autoimmune disease，AD)，如甲状腺炎、结肠炎、乳糜泻、1型糖尿病等[1]，但原因尚不明确，可能与X染色体基因单倍体不足、性激素水平异常等相关。既往研究表明，TS并发AD的临床表现可能与普通AD患者存在不同，且由于TS患者存在先天发育异常、部分AD如自身免疫性甲状腺炎起病隐匿，AD相关临床表现可能未得到足够重视。现将本院2013年至2019年收治的8例TS并发AD病例报告如下，并复习国内外文献报道病例，总结其病例特点，以提高对该病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2013年1月至2019年1月在北京协和医院住院的特纳综合征患者中，选出并发自身免疫病的患者。其中特纳综合征诊断依赖临床特征及染色体核型检查结果。自身免疫病包括：(1)自身免疫性甲状腺炎：自身免疫性甲状腺炎又名慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis, CLT)或桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)。患者符合甲状腺弥漫性肿大、质坚韧、表面不平或有结节；抗甲状腺抗体阳性；血促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平升高3项中的2项。(2)炎性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)：IBD诊断符合2012年炎症性肠病诊断及治疗共识意见[2]。(3)脊柱关节炎(spondyloarthritis, SpA)：符合1991年欧洲脊柱关节炎研究组(European spondyloarthritis study group, ESSG)SpA诊断标准[3]。

1.2 资料收集及分析

收集临床资料，包括一般情况、临床表现(炎性腰背痛、关节炎、发热、腹痛、腹泻等表现)、体格检查(身高体重、阳性体征)、炎症指标(血沉、超敏C反应蛋白)、自身抗体(抗核抗体、RF、炎性肠病相关自身抗体)、激素水平(甲功、生长激素、性激素)、HLA-B27、染色体核型分析、治疗方案。

2 结果

2.1 一般情况

2013年1月至2019年1月在北京协和医院住院的TS患者共36例，并发AD者共8例，占22.2%。其中并发强直性脊柱炎(ankycosing spondylitis,AS)2例(5.6%)，并发IBD 2例(5.6%)，并发CLT 6例(16.7%)，2例患者同时并发IBD与CLT。中位就诊年龄21.5(14.25，26.5)岁，确诊TS年龄12.5(10.25，19.25)岁；平均病程8.5(3.25，16)年。8例患者中6例主诉身材矮小，中位身高144.5(141.25，149.75)cm，中位体重38.75(32.25，46.15)kg(表1)。

2.2 临床表现及实验室检查结果

并发AS患者中，1例因双侧骶髂关节疼痛、不能行走就诊，无炎性腰背痛及外周关节受累；1例因胸背部进行性后凸畸形、严重影响日常生活就诊，亦无明显腰背部疼痛及关节痛等不适，2例患者辅助检查均提示炎症指标升高，HLA-B27阳性，骶髂关节影像学符合强直性脊柱炎改变。并发IBD患者中，1例因反复脐周绞痛伴发热，完善结肠镜检查提示回肠末端多发溃疡，小肠重建提示空肠肠壁增厚伴黏膜面异常强化，考虑炎症性肠病可能；另1例同样表现为脐周绞痛、腹泻、发热，下肢可见结节红斑，多次肠镜检查提示结肠多发纵行溃疡，散在铺路石样改变，小肠重建可见末段回肠壁增厚，增强可见较明显强化，结肠肝曲-横结肠-降结肠-直肠全程管腔僵直，结肠袋消失，黏膜面强化稍明显，肠壁略增厚，考虑克罗恩病可能性大。2例IBD患者炎症指标升高，1例IBD患者抗小肠杯状细胞抗体阳性，另1例抗核抗体斑点型阳性，滴度为1∶160。并发CLT患者起病隐匿，无特异性表现，在TS随访过程中发现甲状腺自身抗体阳性及甲状腺功能异常，其中5例患者甲状腺过氧化物酶抗体阳性，5例患者甲状腺球蛋白抗体阳性。8例患者中5例曾行染色体检查，3例核型为45,XO，1例核型为45,XO[9]/46,XX[11]，1例核型为46,Xi(Xq)。

表1 TS并发AD患者的临床特征Table 1 Clinical features of patients with AD complicated TS

TS:特纳综合征； AD:自身免疫病；AIGA:抗小肠杯状细胞抗体；A-TPO：甲状腺过氧化物酶抗体；A-TG：甲状腺球蛋白抗体；ANA：抗核抗体；NA：无法获得数据; AS:强直性脊柱炎； IBD:炎性肠病； CLT:自身免疫性甲状腺炎

2.3 治疗及结局

1例AS患者口服柳氮磺胺吡啶及非甾体抗炎药骶髂关节痛控制可，炎症指标降至正常。1例患者口服非甾体抗炎药关节痛控制可，但出现胸背部后凸，逐渐进展、加重，致使不能充分抬头，上方视野受限，行走时不能平视，生活明显不便，于骨科就诊行脊柱畸形矫正手术，术后恢复良好。1例IBD患者口服美沙拉秦缓释片后腹痛缓解，1例患者使用糖皮质激素及英夫利西单抗后并发活动性结核病(肺结核、淋巴结结核、肠结核不除外)，予标准四联抗结核治疗1年半后症状好转。CLT患者出现甲状腺功能减退时予甲状腺激素替代治疗。

3 讨论

TS是最常见的染色体疾病，患病率约为25～210例每10万女性，最常见的临床特征包括身材矮小、蹼颈、宽胸、肘外翻、青春期延迟和性腺发育不全。TS患者并发AD的风险是正常女性人群的2倍，男性人群的4倍[4]。但TS患者AD发病率增加的原因仍不明确。X染色体上有多个基因可能参与免疫调节过程，FOXP3是其中之一，它映射到X染色体的短臂Xp11.23。该基因编码的转录因子能够抑制外周自身反应性T细胞，对于天然调节性T细胞功能至关重要。FOXP3缺失引起自身免疫调节紊乱、多种内分泌腺病和内源性病变。FOXP3基因多态性与高加索人群甲状腺自身免疫相关，提示FOXP3单倍体不足可能可以解释TS患者CLT风险增加[5]。与卵巢功能不全有关的因素也可能造成自身免疫病。也有研究表明，TS患者在体液免疫和细胞免疫方面均与正常人不同，如TS患者IgG水平、CD4+T细胞比例、CD4/CD8比例均低于健康对照[6]，促炎因子IL-6及TGFβ1水平高于健康对照，抑制炎症因子IL-10和TGFβ2水平低于健康对照[7]。

TS并发AD中最常见的是CLT，其他还包括结肠炎、乳糜泻、Ⅰ型糖尿病、银屑病等。本院TS患者并发AD比例高达22.2%，CLT患病率最高，与文献相符，其次是SpA和IBD，未发现乳糜泻、银屑病、Ⅰ型糖尿病相关病例，原因可能为本院无法行麦胶肠病相关自身抗体检查，以及本院TS患者就诊年龄小，常规较少评估患者血糖水平。随访研究表明TS患者CLT患病率约为3.2%[8]，而中国汉族TS患者CLT患病率明显高于其他地区。一个69例中国汉族人群TS患者队列中，甲状腺自身抗体阳性率为1/3，本院TS患者并发CLT 比例为16.7%。研究表明，甲状腺自身抗体阳性TS患者年龄偏大，由于起病隐匿、无特异性症状，本院TS并发CLT患者病程长达10～18年。因此对于5岁以上的TS患者，建议每年定期筛查甲状腺自身抗体及甲状腺功能[9]。肠道疾病方面，TS患者乳糜泻发生率约为2.2%～8.1%，IBD发生率约为1.8%[10]。有研究表明，TS并发IBD患者肠道炎症较单纯IBD患者更重，需要更积极的治疗，且患者手术风险增加10倍[11]。TS骨骼系统改变主要表现为骨质疏松、身材矮小、关节内外翻、第四掌骨短、髋关节半脱位等，骨折发生率较健康人群增加约25%[12]。AS好发于青年男性，多起病隐匿，当罹患TS女童出现外周关节症状时，易被当作TS的骨关节表现，而忽略脊柱关节炎的可能而延误诊治[13]。

TS的治疗主要包括生长激素治疗、雌激素治疗等。生长激素被证实对于改善TS患儿的身高有明确疗效[14]，但生长激素作用于慢性炎症的关节面可能会加重炎症反应，有加重关节炎的风险，因此罹患AS后是否应继续注射生长激素值得讨论。TS患者由于雌激素缺乏会引起青春发育延迟，目前常规推荐TS患者12岁后给予小剂量雌激素治疗，帮助第二性征及子宫发育，以改善认知和生活质量[15]。但目前尚无研究表明补充雌激素是否会降低TS并发AD的风险。

总之，TS患者并发AD风险增高，最常见的是CLT、IBD、AS等。由于CLT及AS起病隐匿，多数患者从起病到诊断AD病程较长，其在TS人群中的患病率可能被低估。临床医生应更加关注相关主诉，在TS患者中积极筛查AD，早期诊断及治疗。建议TS患者定期筛查甲状腺自身抗体，出现腹痛等症状时可考虑完善肠镜检查，出现骶髂关节痛等表现时及时完善关节影像学检查，减少TS并发AD漏诊率。TS并发AD患者的治疗选择尚无定论。