儿童胸闷变异性哮喘肺功能改变的特征

宋欣，李硕，朱雯靓，刘传合，赵京，关凯，沙莉

胸闷是一种非特异性的临床症状，因自觉胸部闷胀及呼吸不畅，想要通过深呼吸缓解，在儿童常表现为长出气或者叹气。该症状可见于多系统的器质性因素或功能性因素，包括呼吸、消化、心血管系统疾病、贫血、中毒、直立不耐受及精神心理因素等，也可由医源性和物理因素导致。急性起病的儿童患者，器质性病变相对常见，如伴有疾病本身的其他症状，临床上不难做出诊断，但慢性反复发作的胸闷或长叹气为唯一表现者，诊断相对比较困难，常常被漏诊或误诊[1]。病因学研究提示，心源性疾病相对少见[2]，而哮喘是更为隐匿的病因之一[3]，故虽无典型的喘息发作和肺部鸣音，仍需警惕哮喘的可能并进一步鉴别诊断[4]。本研究通过比较胸闷变异性哮喘患儿与健康儿童以及典型哮喘患儿的肺功能差异，探讨其通气功能、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)水平及气道高反应性的特点，为儿童胸闷为主的不典型哮喘的诊断及管理提供参考和帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年8月至2019年5月在北京协和医院变态反应科专业门诊就诊的6～14岁以胸闷或长出气为主要或唯一临床表现，支气管激发试验阳性且吸入激素和支气管舒张剂治疗有效的确诊胸闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma,CTVA)患儿44例为研究对象。同时选取同期初诊的未经规范治疗的非急性发作期的典型哮喘患儿62例及健康体检儿童46例为对照组。

胸闷变异性哮喘组患儿纳入标准：(1)以反复胸闷或长出气为主要或唯一临床症状；(2)肺部查体无喘鸣音；(3)既往无慢性咳嗽及喘息病史；(4)排除其他系统疾病导致的胸闷；(5)6～14岁可配合肺功能及FeNO检测，且支气管激发试验阳性；(6)初诊后给予吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗，症状明显改善者。

典型哮喘组患儿纳入标准：(1)以反复咳嗽喘息为主要表现；(2)医生曾听诊肺部有喘鸣音；(3)排除其他系统疾病导致的喘息，符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016版)》[5]的诊断标准；(4)初次就诊，非急性发作期，且既往未规范治疗者；(5)6～14岁可配合肺功能及FeNO检测，且支气管激发试验阳性。

健康儿童纳入标准：(1)既往无严重心肺和其他全身性疾病史，特别是无哮喘、肺结核、胸膜炎、反复发作的支气管炎等病史;(2)近4周内无上、下呼吸道感染史;(3)从未吸烟，亦无被动吸烟; (4)无暴露于有害气体或粉尘环境史;(5)胸廓发育正常，身高、体质量在正常范围内。

排除标准:(1)癫痫儿童并正在用药治疗;(2)各种原因正在使用β-受体阻断剂(包括滴眼液);(3)静息心率>120次/min。剔除标准:试验过程中配合差，达不到质量控制标准者;测定过程中发现患有鼻炎或上呼吸道感染者。

该研究经医院医学伦理委员会审批，所有入选儿童的家长均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 FeNO测定:在肺功能及气道反应性检查前进行，应用NIOX可移动式FeNO测定系统(瑞典Niox公司)，采用单次呼出气实时测定方法测量，参照美国胸科协会2005年推荐的儿童FeNO的测量标准流程[6]进行测定。

1.2.2 肺通气功能测定:采用德国Jaeger公司Master-Screen Pediatric肺功能测定系统。应用肺量测定法获得最大气流-容积曲线，得到用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、FEV1占预计值百分比(the percentage value of forced expiratory volume in 1 second predicted，FEV1 pred)、1秒率(the ratio of forced expiratory volume in 1 second to forced vital capacity，FEV1/FVC%)、峰流速(peak expiratory flow，PEF)、用力呼气25%、50%、75%肺活量时呼气流速(forced expiratory flow at 25% vital capacity，FEF25；forced expiratory flow at 50% vital capacity，FEF50；forced expiratory flow at 75% vital capacity，FEF75)和最大呼气中期流量(maximum mid expiratory flow，MMEF)，以25%～75%实测值占预计值百分比表示，选择3次连贯测量中的最高值。小气道功能下降严重程度判定参考《儿童肺功能检测及评估专家共识》[7]。

1.2.3 支气管激发试验检查:受试者接受基础肺功能检测后，对于FEV1≥70%预计值者，采用德国Jarger公司的APS定量气雾激发系统，吸入9 g/L生理盐水后，选用乙酰甲胆碱为激发剂进行激发试验，吸入乙酰甲胆碱剂量依次为6.25、25、50 g/L。以FEV1较基础值下降≥20%作为激发试验阳性的判定标准, 以PD20-FEV1作为定量指标。若吸入最大浓度的乙酰甲胆碱未达到上述标准，则为阴性，提示气道反应性正常；出现阳性反应者，给予雾化吸入沙丁胺醇，用药后15 min再次测定肺功能，指标恢复基础值后终止试验。

气道高反应(airway hyper-responsiveness，AHR)的分级标准[8]：累积激发剂量(PD)是目前常用的定量指标，PD20-FEV1是指使FEV1下降20%时累积吸入刺激物的剂量。使用乙酰甲胆碱为激发物时，依PD20-FEV1的不同可分为5级，<0.035 mg为重度AHR，0.035～0.293 mg为中度AHR，0.294～1.075 mg为轻度AHR，1.076～2.500 mg为可疑或极轻度AHR,>2.500 mg为正常。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

胸闷变异性哮喘组共有44例患儿，其中男32例，女12例，平均年龄为(8.43±2.21)岁；非急性发作期的典型哮喘组共有62例患儿，其中男39例，女23例，平均年龄为(8.74±2.00)岁；健康体检儿童46例，其中男29例，女17例，平均年龄为(8.17±1.42)岁。三组之间年龄、性别比较无统计学差异(P均>0.05)。

2.2 三组之间FeNO值比较

胸闷变异性哮喘组FeNO中位数值为14.0(8.0，24.0)ppb，典型哮喘组FeNO中位数值为31.0(12.0，51.0)ppb，健康儿童组FeNO中位数值为9.0(7.0，18.5)ppb；胸闷变异性哮喘组FeNO水平显著低于典型哮喘组，但高于健康儿童组，差异有统计学意义(P=0.019)。

2.3 三组之间通气功能参数比较

胸闷变异性哮喘组与典型哮喘组肺功能各参数比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。出现小气道功能下降者占比，胸闷变异性哮喘组为47.7%(21/44例)，典型哮喘组为50.0%(31/62例)，两组之间比较无统计学差异(P>0.05)；按照小气道严重度进一步分组比较，亦未发现存在统计学差异(P均>0.05)(表1)。胸闷变异性哮喘组FEV1/FVC、PEF、FEF25、FEF50、FEF75均明显低于健康儿童组，差异有统计学意义(P<0.05)，其FEV1、FVC和MMEF与健康儿童组未见差异(P>0.05)(表2)。

表1 胸闷变异性哮喘组和典型哮喘组肺通气功能参数比较Table 1 Comparison of parameters of lung function between CTVA and asthma group

CTVA:胸闷变异性哮喘； 表中FEV1、FVC、PEF、FEF25、FEF50、FEF75、MMEF均采用实测值/预计值的百分比； FEV1/FVC为实测值

表2 胸闷变异性哮喘组和健康儿童肺通气功能参数比较Table 2 Comparison of parameters of lung function between CTVA group and healthy children

表中FEV1、FVC、PEF、FEF25、FEF50、FEF75均采用实测值/预计值的百分比； FEV1/FVC为实测值

2.4 胸闷变异性哮喘组与典型哮喘组气道反应性比较

胸闷变异性哮喘组PD20-FEV1水平显著高于典型哮喘组，差异有统计学意义(P<0.01)。对AHR严重程度进行分组发现，胸闷变异性哮喘组极轻度AHR占比高于典型哮喘组，分别为34.09%(15/44例)和0%(0/62例)，差异有统计学意义(P<0.01)；典型哮喘组中度AHR占比高于胸闷变异性哮喘组，分别为50%(31/44例)和20.45%(10/44例)，有显著统计学差异(P<0.05)；两组之间轻度AHR占比相近，无统计学差异(P>0.05)；胸闷变异性哮喘组无重度AHR，典型哮喘组中有1例重度AHR，差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 胸闷变异性哮喘与典型哮喘组气道反应性比较Table 3 Comparison of airway responsiveness between CTVA and Asthma groups

CTVA:胸闷变异性哮喘； AHR:气道高反应

3 讨论

1973年Farr等[9]首次报道哮喘患者出现胸闷时，其胸部查体和肺功能FEV1、FVC、血气等均正常但口服或吸入支气管舒张剂后症状可得到缓解。1983年Whitney等[10]报道了3例因胸痛或胸部紧缩感为主诉就诊的患者，不伴喘息发作，吸入支气管舒张剂和激素治疗后好转。这些患者最终诊断为哮喘，并被称为胸痛变异性哮喘(chest pain variant asthma，CPVA)。1992年Zhong等[11]提出隐匿性哮喘或亚临床哮喘的概念，指无症状的AHR者，经随访部分发展为有典型喘息症状的哮喘患者。2013年Shen等[12]发现以胸闷为唯一临床表现者，无典型喘息且发作时肺部无喘鸣音，但存在AHR或可逆性气流受限，予支气管舒张剂和吸入型糖皮质激素治疗有效，纤维支气管镜活检发现存在典型哮喘的病理改变，符合支气管哮喘的诊断，从而提出胸闷变异性哮喘的概念。典型哮喘的临床症状包括咳嗽、喘息、气短和胸部不适，但也可能单独表现出上述症状中的一种，其中以胸部不适(胸闷或胸痛)为主要症状者，容易被漏诊或误诊，需要临床医生高度重视。

FeNO被证实与嗜酸粒细胞性气道炎症相关，其检测有助于支气管哮喘的诊断和鉴别诊断、判断气道炎症类型、评价哮喘的控制水平及指导优化治疗方案等[13]。Shen等[12]对6例胸闷变异性哮喘患者进行支气管黏膜活检发现其具有典型哮喘的病理改变，包括嗜酸性粒细胞浸润、基底膜增厚、腺体增生、上皮及上皮下细胞炎症和血管扩张等。本研究显示胸闷变异性哮喘患儿FeNO水平高于健康对照组但低于典型哮喘组，故胸闷变异性哮喘患儿气道炎症水平可能低于支气管哮喘患儿，与刘芬等[14]的研究结果一致，提示胸闷变异性哮喘患儿的气道炎症水平介于正常儿童和典型哮喘患儿之间，故FeNO在诊断不典型哮喘中有一定的参考价值。但需要关注的是，75%(33/44例)的胸闷变异性哮喘患儿其FeNO值处于正常范围之内，因此单纯依据FeNO水平很难判断其是否为哮喘，需结合其他临床表现和检查综合评判。

本研究显示胸闷变异性哮喘组FEV1、FVC和MMEF与健康儿童组无明显差异，其FEV1/FVC、PEF、FEF25、FEF50、FEF75明显低于健康儿童组，有47.7%的患儿存在小气道功能异常，与魏文等[13]研究结果相近，提示胸闷变异性哮喘患儿比健康儿童更多的存在小气道病变。虽然哮喘防治指南将FEV1作为哮喘诊断和疗效评定主要标准[6]，但其并不是一个能很好反应哮喘控制和气道炎症的指标[15],小气道病变可作为辅助诊断儿童非典型哮喘的又一敏感指标[16]。胸闷变异性哮喘组与非急性发作期的典型哮喘组肺通气功能各参数比较无明显差异，两组之间小气道各指标的均值和严重程度的分组比较均未发现统计学差异，与国内其他学者的研究结果[13]有差异，提示常规通气肺功能难以区分胸闷变异性哮喘和未处于急性发作期的典型哮喘患儿。

气道高反应性是支气管哮喘的重要病理生理学特征，99%以上的哮喘患者均有不同程度的AHR。哮喘患者气道对刺激物的反应性是正常人的100～1 000倍。气道反应性的高低不仅是诊断或排除哮喘的指标，也是评估哮喘病情严重程度和治疗效果的重要依据。有研究指出，气道高反应性是儿童慢性咳嗽发展为支气管哮喘的高危险因素[17]，也是发展为成人支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的危险因素[18]。本研究通过以乙酰甲胆碱为激发剂的支气管激发试验得到PD20-FEV1值以反映胸闷变异型哮喘患儿的气道高反应性，结果发现其PD20-FEV1水平显著高于典型哮喘组，提示胸闷变异性哮喘气道反应性程度低于支气管哮喘患儿,与刘芬等[19]报道一致，也与本研究中胸闷变异性哮喘患儿FeNO水平较典型哮喘者为低相符。进一步按照PD20-FEV1的分级数值比较后发现，胸闷变异性哮喘多以极轻度或轻度气道高反应为主，典型哮喘以中度气道高反应为主。国内学者研究认为，胸闷变异性哮喘其气道反应性程度与咳嗽变异性哮喘接近[19]，故早期以胸闷为主要症状的不典型哮喘，是否为典型哮喘的前驱表现，有待进一步的长期随访研究加以验证。

综上所述，以胸闷为主诉的不典型哮喘，绝大多数通气肺功能正常，近半数存在小气道功能降低，单纯通过肺功能检测很难区分其与正常儿童和非急性发作期的典型哮喘，需结合其临床表现、呼出气一氧化氮检测、支气管激发试验及其对药物治疗的反应进行综合判断，做出正确的诊断。胸闷变异性哮喘患儿气道高反应程度较典型哮喘低，作为不典型哮喘的一种，是否像咳嗽变异性哮喘一样会进展为典型哮喘及其可能存在的危险因素，尚需长期随访研究证实。