瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔对冠心病合并心力衰竭患者血浆氨基末端脑肽钠前体水平的影响

黄仲略，高翔，王辉，邓流飞，黄菲菲，汪晓燕

(华中科技大学协和江北医院心内科，武汉 430100)

冠心病是临床常见的一种慢性心血管疾病，常发于老年人群，其是由冠状动脉狭窄、供血不足而引起的一种心肌障碍或器质性病变疾病，故而又称为缺血性心脏病[1-2]。冠心病进展到终末期可诱发多种并发症，心力衰竭是其最常见、最严重的并发症，且是冠心病患者死亡的主要原因，如何积极有效的防治冠心病合并心力衰竭，一直是临床研究的重要课题[3]。血浆氨基末端脑肽钠前体(NT-proBNP)是早期评估心力衰竭特异性指标，其是由心肌细胞分泌产生，可间接反映心功能损伤程度[4]。研究显示，他汀类药物在调节血脂、抑制炎症方面具有较好的效果，而美托洛尔在改善心功能方面有着积极的优势[5-6]。本组采用瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗冠心病合并心力衰竭，并探讨其对患者血浆NT-proBNP的影响及其作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院2017年3月至2018年3月间收治的156例冠心病合并心力衰竭患者作为研究对象，按随机数字法将其分为对照组与观察组，每组78例。其中观察组：男45例，女33例；年龄范围55～80岁，年龄(67.2±5.8)岁；病程范围2～10年，病程(5.12±1.23)年；纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ级25例，Ⅲ级32例，Ⅳ级21例。对照组：男42例，女36例；年龄范围56～80岁，年龄(67.5±5.9)岁；病程范围2～10年，病程(5.17±1.21)年；NYHA分级Ⅱ级24例，Ⅲ级35例，Ⅳ级19例。两组患者在性别、年龄、病程及心功能分级等临床资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经通过我院伦理委员会审批同意实施。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合冠心病诊断标准：参照2010年卫生部发布的《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》中的相关标准[7]；②符合心力衰竭诊断标准；参照2014年中华医学会心血管病分会发布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中的相关标准，患者符合2项主要标准，或符合1项主要标准与2项次要标准即可确诊[8]；③患者同意且签署知情意愿书。排除标准：①先天性心脏病、肺源性心脏病等心血管疾病患者；②肾功能不全患者；③合并糖尿病患者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤继发性高血压患者。

1.3 治疗方法 对照组给予常规治疗，即给予利尿剂、抗血小板、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、正性肌力等常规抗心力衰竭药物治疗。观察组在对照组的基础上加用瑞舒伐他汀钙(南京正大天晴制药有限公司生产)：起始剂量5～10 毫克/次，1次/天，口服，后视病情调整，最大剂量不多于20 mg；酒石酸美托洛尔(上海信宜百路达药业有限公司生产)：起始剂量6.25～12.5 毫克/次，3次/天，口服，后视病情每周增加6.25～12.5 毫克/次，2次/天，最大剂量不多于400 mg/d。两组均治疗12周。

1.4 观察指标 分别于患者治疗前后清晨取空腹静脉血5 mL，离心分离血清，检测以下指标：(1) NT-proBNP水平：采用化学发光免疫分析法检测；(2)心功能：采用彩色多普勒仪检测收缩末期左心室内径(LVESD)、舒张末期左心室内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)；(3)炎性因子：采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-18(IL-18)水平；(4)神经内分泌及相关因子：采用放射免疫法测定血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、精氨酸加压素(AVP)、醛固酮(ALD)水平。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0行数据统计分析,计量数据用t检验,计数资料用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆NT-proBNP水平比较 治疗前，观察组血浆NT-proBNP水平[(2203.67±286.85)ng/L]与对照组[(2198.69±279.52)ng/L]差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血浆NT-proBNP水平显著降低(P<0.05)，且观察组[(816.23±152.73)ng/L]明显低于对照组[(1263.72±183.46)ng/L],P<0.05。

2.2 两组心功能水平比较 治疗前，两组LVESD、LVEDD、LVEF水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组LVESD、LVEDD水平明显降低(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)；两组LVEF水平明显升高(P<0.05)，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3 两组炎性因子水平比较 治疗前，两组hs-CRP、TNF-α、IL-18水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组hs-CRP、TNF-α、IL-18水平明显降低(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4 两组神经内分泌及相关因子水平比较 治疗前，两组AngII、AVP、ALD水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组AngII、AVP、ALD水平显著降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 两组心功能比较

注：LVESD为收缩末期左心室内径，LVEDD为舒张末期左心室内径,LVEF为左室射血分数；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

表2 两组炎性因子水平比较

注：hs-CRP为超敏C反应蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子α，IL-18为白细胞介素-18；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

表3 两组神经内分泌及相关因子水平比较

注：Ang Ⅱ为血管紧张素Ⅱ，AVP为精氨酸加压素，ALD为醛固酮；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

3 讨论

他汀类药物是临床治疗冠心病的常用药物，具有降血脂、抗氧化、抗炎及保护血管内皮等作用，瑞舒伐他汀钙是他汀类新型代表药物，相较于传统他汀类药物而言，其药理作用与治疗效果更强[9]。此外，研究证实其对神经内分泌有较好的抑制作用，可促进心肌重塑逆转。美托洛尔是一种β受体阻滞剂，能够抑制儿茶酚胺对血管的收缩，减少心肌耗氧量，缓解心肌缺氧，从而改善心脏功能；其对血管阻力也具有一定的缓解作用，能够提升冠脉及其周围循环血流量，促进心肌代谢，降低心脏负荷，维持心肌氧供需平衡[10]。血浆NT-proBNP是人体调节血液与血容量必不可少的物质，是心力衰竭诊断、预后评估的理想标志物，与心力衰竭的严重程度密切相关，当心脏容量负荷与压力负荷增加时，左心室心肌细胞分泌产生NT-proBNP，相关研究显示NYHA心功能分级增加或射血分数降低均能够导致NT-proBNP分泌增高[11]。本次研究显示，在给予患者瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗后，患者血浆NT-proBNP水平显著降低，心功能明显改善，且效果优于常规治疗(P<0.05)，这可能与美托洛尔能够增强心肌收缩力有关。

多项研究表明，炎性反应在冠心病合并心力衰竭的进展过程中发挥着重要的作用，炎性反应的增加可加速心力衰竭进程[12]。hs-CRP、TNF-α是机体炎性反应时重要的炎性因子，hs-CRP主要由肝脏产生，是炎症在急性期最敏感的相蛋白，可诱导单核细胞产生组织因子，降低内皮细胞血管活性物质的反应性，造成内皮细胞损伤，进而导致血小板衍化生长因子过多分泌，促使平滑肌细胞产生TNF-α，进一步加剧炎性反应[13]。TNF-α的一种多肽类细胞因子，由被激活巨噬细胞、单核细胞分泌产生，可直接作用于血管内皮细胞，影响血管通透，造成血管内皮炎性损伤。IL-18是一种前炎性细胞因子，能够诱导分泌IFN-γ，既可通过激活巨噬细胞、单核细胞及淋巴细胞而引发炎性反应，又可减弱心肌收缩力，造成左心室射血分数降低，导致心功能不全[14]。本次研究显示，给予冠心病合并心力衰竭患者瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗后，患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-18水平明显降低(P<0.05)，且低于常规治疗(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔可有效降低冠心病合并心力衰竭患者机体炎性反应，这可能与瑞舒伐他汀钙的抗炎作用有关。

神经内分泌系统激活是冠心病合并心力衰竭的主要发病机制，心力衰竭时心排出量减少，患者出现不同程度的低血压，动脉压力感受器受到刺激，导致交感神经系统被激活，而交感神经系统激活进一步影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，造成Ang Ⅱ分泌增多，使心脏负荷加大，进而促进心肌重塑，加快心肌细胞凋亡或坏死[15]。AVP是有下丘脑垂体分泌的一种细胞因子，在心力衰竭早期可维持血浆渗透压正常，但其长期的增加会造成心内压升高及肺水肿，加快心力衰竭进程[16]。ALD对于心脏而言，可增加胶原纤维的生成，导致心肌纤维化，使得心脏内壁及血管壁顺应性下降，引起心肌缺血缺氧，造成心功能异常[17]。本次研究显示，在给予冠心病合并心力衰竭患者瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗后，患者Ang Ⅱ、AVP、ALD水平显著降低(P<0.05)，且低于常规治疗(P<0.05)，表明瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔可通过调节患者神经内分泌系统，进而改善心功能。

终上所述，瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔可明显改善冠心病合并心力衰竭患者心功能，降低血浆NT-proBNP水平，其作用机制可能与瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔可下调患者炎性因子及神经内分泌水平，抑制心肌重塑有关。