阿尔茨海默病的诊断进展

张伟娇，张巍

(首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心，北京 100070)

随着人口老龄化进程的日益加速，老年期痴呆的发病率日益攀升。至2018年，全球共有痴呆患者5 000余万[1]，其中约1 200万在中国。阿尔茨海默病(AD)是老年期最常见的认知障碍类型，约总数的60%，严重损害患者的日常生活能力和生活质量，给照料者和社会带来沉重的照护负担及经济损失。早在1907年，Alois Alzheimer教授发表了首篇关于AD的论文，但直到1984年才首次出现了AD的诊断标准。随着AD诊断标准的演变，AD的病理生理学过程和生物学标志物的作用日益受到关注。到目前已有多个AD诊断标准，各标准之间存在差异，各有优劣。本文对各标准进行总结和比较，帮助临床医生及科研人员在不同情况下选择适合的标准用于临床诊治和科学研究。

1 AD诊断标准的演变

1.1 NINCDS-ADRDA标准 1984年，由美国神经语言障碍与卒中研究所(NINCDS)，阿尔茨海默病与相关疾病协会(ADRDA)联合工作组共同制定了第一个AD的诊断标准[2]，即NINCDS-ADRDA标准，此标准填补了AD诊断的空白，在很长的一段时间里为AD的诊断做出了巨大的贡献。

NINCDS-ADRDA标准应用临床表现及简单的辅助检查将AD进行“分层式”“排除性”诊断。“分层式”即将AD分为很可能的AD、可能的AD，最后通过病理可诊断为确诊的AD。“排除性”诊断即患者须满足符合ICD-10或DSM-IV-R痴呆的诊断标准，其次疾病须满足AD的发展规律，且排除其他疾病导致的痴呆。NINSDS-ADRDA标准还给出了支持标准和排除标准。此标准强调了AD临床表现的特征性，对于典型AD和进入中晚期的AD具有良好的诊断效力。但是，NINSDS-ADRDA标准无特异性指标，故特异性低，例如，其区分AD患者及正常老人的特异性为69%[3]，区别AD和其他类型痴呆的特异性为23%[4]，且患者必须满足痴呆的诊断标准才可能诊断AD，可导致患者错失了早诊断及早治疗的机会。随着对AD地深入探索，NINCDS-ADRDA标准已不能满足临床及科研的需求。

1.2 IWG-1标准 随着AD相关生物学标志物的作用被认可，在2007年，多国AD专家组成的国际工作组(IWG)发表了IWG-1[5]诊断标准。时隔20余年的这次修改引入了很多新的研究成果，从此AD生物学标志物的地位得到了认可，同时强调了AD病程的连续性。

与NINCDS-ADRDA标准不同的是，该标准强调了疾病的“连贯性”和“统一性”。连贯性，即AD是一个具有连续性病理生理过程的疾病，在出现临床表现之前就已经存在病理生理的改变，故将AD分为临床前期、痴呆前期和痴呆期。“统一性”即IWG-1标准对AD各个阶段均适用，没有将诊断标准进行“分层式”切割。

在IWG-1诊断标准中，患者无须满足痴呆的诊断标准，而将重点放在了核心症状，即6个月或以上不断进展的记忆损害，具有情景记忆受损的客观证据，记忆损害可以是独立的，也可以与AD其他的认知障碍相关。特别强调了情景记忆损害的核心地位。

IWG-1诊断标准首次引入了AD的生物学标志物，包括核磁(MRI)显示内侧颞叶的萎缩、脑脊液(CSF)中β淀粉样蛋白(Aβ)42下降或总tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)的升高。2-氟-2脱氧-D-葡萄糖正电子发射型计算机断层成像(PET)的变化及携带常染色体显性遗传的致病基因。

1.3 NIA-AA标准 在2011年，美国国立老化研究院(NIA-AA)对NINCDS-ADRDA标准进行修订，发布了NIA-AA[6-8]标准，除了再次强调疾病的连续性外，保留了“分层式”诊断，增加了“分级式”诊断。

NIA-AA标准融合了IWG-1与NINCDS-ADRDA标准，凸显了以临床表现为基础、生物学标志物为“上层建筑”的模式，继续强调AD是一个以病理生理改变为开端、逐渐发展至临床症状的连续性过程，保留了NINCDS-ADRDA的“分层式”诊断，分为中度可能、高度可能及不太可能；同时增加了“分级式”诊断，分为AD临床前阶段[6]、AD源性轻度认知障碍(MCI)[7]AD痴呆阶段[8]。AD临床前阶段的诊断是及早治疗的前提，为临床干预赢得了更多的机会。

NIA-AA将临床前期分为3步，第1步是Aβ的沉积，脑脊液中Aβ42水平下降，淀粉样斑块PET阳性，此阶段为1种生物学标志物阳性。第2步是出现神经退行性变，出现神经元损伤的标志物阳性，如T-tau、FDG-PET代谢变化、功能核磁的改变，此阶段可出现2种生物学标志物阳性。第3步出现轻微的认知障碍，合并2种生物学标记阳性。因此在出现临床表现之前可通过生物学标志物的检测进行早期诊断。

中后期的AD具有一定特征性临床表现，NIA-AA不仅保留了“分层式”，在AD相关MCI和AD痴呆期中也保留了“排除式”诊断，即均须满MCI/痴呆的诊断标准；其次是否遵循AD的发展特征，排除其他原因导致的MCI/痴呆，总结为核心临床症状+生物学标志物+排除标准，根据生物学标志物阳性的数量进行诊断的可能性分层。

1.4 IWG-2标准 2014年，IWG对IWG-1标准做出了修订，发布了IWG-2[9]标准，该标准延续了IWG-1的“连贯性”和“统一性”，对生物学标志物进行了分类，将生物学标志物分为诊断标志物及进展标志物，同时对非典型AD及混合性AD做出了解释。

不同于NIA-AA标准将生物学标志物分为上游标志物和下游标志物，IWG-2标准将生物学标志物分为诊断标志物及进展标志物，即明确生物学标志物的效力不同。与AD特异性相关的指标为诊断标志物，包括CSFAβ42降低、且T-tau或P-tau升高，淀粉样蛋白PET显示示踪剂滞留增加，存在AD常染色体显性异常突变(Presenilin 1,PSEN1/Presenilin 2,PSEN2/amyloid precursor protein,APP)。其他不具有特异性、但可反映疾病进展程度的指标为进展标志物。IWG-2标准提升了tau的诊断地位。研究发现Aβ42与T-tau或P-tau的结合具有好的诊断特异性。此外，脑脊液生物标志物的联合分析为AD和其他退行性痴呆的鉴别诊断提供了最佳的准确性[10-12]，且与尸检病理诊断具有良好的一致性。特别是，T-tau与Aβ42的比值是区分AD与额颞叶变性的最佳生物标志物[11-13]，与遗传学或尸检相比，该标准对AD确诊的特异性达到96.6%[10]。

在临床上，IWG-2标准明确给出了典型AD与非典型AD的诊断标准，其中非典型AD包括后部变异型AD(后皮质萎缩)、少词变异型AD(logopenic失语)、额部变异型AD及DOWN综合征变异型AD。对典型AD和非典型AD进行了明显的区分。总结为典型AD/非典型AD的临床表现+生物学标志物+排除标准。没有复杂的“分层”、“分级”和“排除”标准，这套标准简洁明了。但是，该标准太过于依赖生物学标志物，如不能获得标志物的结果则不能诊断。因而在临床应用中存在短板。

1.5 基于AD生物学定义的AT(N)框架 自2011年以来，越来越多的研究强调了淀粉样蛋白和tau PET的作用，MRI、FDG-PET及CSF T-tau等检测手段均可反映神经变性。随着生物学标志物的演变，2018年NIA-AA对其2011年提出的NIA-AA诊断标准进行了更新，提出了基于AD生物学定义的AT(N)框架[14]，在不考虑临床表现的情况下，采用生物学标志物对AD的连贯性进行了新的定义。

此次诊断标准更新仍然强调AD为一连贯的病理生理学过程，是神经病理学变化的总合，因此，应通过生物学标志物和尸检、而不是通过临床症状进行定义。此次更新提出，AD的神经病理学变化通常没有任何症状。30%～40%无认知障碍的老年人尸检出现AD的神经病理学变化[15-17]，并且有相似比例的老年人具有异常的淀粉样蛋白的生物学标志物[18-26]。遗忘型多认知域痴呆既不敏感也不特异[27]，故认知症状不是定义AD的理想方式。2011年NIA-AA标准将生物学标志物分为淀粉样蛋白和tau相关的神经变性，把tau与神经变性分为一类。但是，越来越多的研究发现，在非AD条件下，经典的AD脑区也会出现神经变性，所以，在此次更新中，将tau与非特异性神经变性进行区分[28]。

AT(N)框架中的A代表聚集的Aβ或相关病理状态，包括CSF Aβ42或CSF Aβ42/Aβ40及淀粉样蛋白PET。T代表聚集的tau(神经元纤维缠结)或相关病理状态，包括CSF P-tau及tau PET。N代表神经变性或神经元损伤，包括MRI、FDG-PET和CSF T-tau。根据此框架(表1)，AD连续体为任何A+组合，AD为A+T+组合，AD伴随可疑非AD的病理变化为A+T-(N)+。非AD的病理变化为A-T+(N)-、A-T-(N)+和A-T+(N)+。因此，在此次更新中，不需要临床表现、仅凭借辅助检查即可诊断。此次更新旨在为研究人员提供交流语言，应用其检验不同病理过程和认知症状之间的关系，并不适用于一般的医疗实践。

表1 阿尔茨海默病(AD)生物学标志物分类[14]

2 各AD标准的应用状况

截止目前，NINCDS-ADRDA标准被引用22 138次，IWG-1标准被引用2 470次，NIN-AA标准被引用4 700次，IWG-2标准被引用1 104次。在Web of Science上近5年及半年内的使用次数(表2)，NIA-AA最多，NINCDS-ADRDA次之。在近5年中，借助生物学标志物的发展，NIA-AA对一般临床医疗和科研的贡献逐渐扩大。NIA-AA标准诊断很可能AD的特异性为95.2%，敏感性为65.6%。但1984年提出的NINCDS-ADRDA标准仍然非常适用。其一，在生物学标志物缺如或不详的情况下，该标准仍然可用于诊断；其二，以病理检查为金标准来检测NINCDS-ADEDA标准，很可能AD的诊断敏感度为83%～98%[4,29-30]。加入生物学标志物的新标准提高了诊断的特异性，但敏感性较NINCDS-ADRDA无明显提升[31]。

表2 各AD诊断标准的引用及使用次数

2018年，《中国认知障碍与痴呆指南》[31]推荐，临床AD诊断可依据NINCDS-ADRDA和NIA-AA进行诊断。如有条件，进行分子影像检查和脑脊液检测，可依据NIA-AA和IWG-2进行诊断。在我国，只有少数三级甲等医院和科研机构能够完成CSF Aβ42、T-tau、P-tau、淀粉样蛋白PET、tau PET及AD致病基因等检查[32]，大部分医院仍应用NINCDS-ADRDA标准及NIA-AA的核心症状及排除标准。

3 最新符合中国人的AD诊断框架

2019年，基于汉语普通话人群，田金洲教授牵头制定了符合中国人的AD诊断框架[33]，分为由临床症状和内侧颞叶萎缩构成的临床病理学模式的AD操作标准和由临床症状和生物标志物构成的临床生物学模式的AD操作标准，前者适用于AD痴呆的临床筛查和诊断，后者适用于AD早期临床筛查和药物临床试验的研究目的。

基于汉族普通话人群，该标准明确了核心症状的具体衡量方法，包括记忆：延迟故事回忆(DSR) ≤10.5分，霍普金斯词语学习测试(HVLT)≤15.5分；视空间：中国改良版连线试验A(TMT-A)≥98.5 s；执行：TMT-B中国改良版的连线试验B(TMT-B)≥188.5 s；语言：波士顿命名测试 (BNT)30项≤21.5分；综合认知：简易精神状况检查量表(MMSE)≤26；功能：日常生活能力(ADL)量表≥16分。这一AD诊断框架量化了认知损害的标准，增加了临床操作的可行性。

4 小结

自1984年至今的30余年间，国际上出现了4个主要的诊断标准，其又可分为两类，其一为“分层式”“排除式”的NINCDS-ADRDA和NIA-AA标准；其二为“统一式”的IWG-1和IWG-2标准。在2018年提出的AT(N)框架不考虑临床表现，为AD的诊断提供了新的思路，为科研带来崭新的曙光，可用于和其他生物学标志物进行对比和甄别。但是，大部分国内医院不能获取生物学标志物的信息，仅有少数三级甲等医院和科研机构能够完成相关检查，这对新的AD诊断标准的普及造成了困难，给AD的早期诊断及治疗带来挑战，因此，发现更简便、更易获取的诊断AD的生物学标志物迫在眉睫。