挤出法3D打印对乙酰氨基酚片的可行性研究

张关璇子，刘伯石

(1.中国人民解放军中部战区总医院<汉口院区>药械科，湖北 武汉 430000;2.中国人民解放军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京 100080)

3D打印技术是一种在计算机技术辅助下，利用数学模型将粉末状塑料、金属等材料，通过逐层堆积的方式打印出实物模型的快速成型技术[1]。1995年，Wu等[2]发表了一篇关于熔融沉积法3D打印药物的文章，证明了3D打印药物制剂的可能性，开启了药物制剂技术的新篇章并得到了制剂行业的广泛重视。随着3D打印药物的研究不断发展，2015年，Aprecia公司研发生产的3D打印药物左乙拉西坦(Spritam)上市，确立了3D打印药物在制剂行列的可行性，进一步掀起了3D打印药物制剂的研究狂潮。3D打印药物制剂方法众多，包括粉液沉积法、熔融沉积法、挤出法、激光烧结法和立体光刻法，其中，激光烧结法和立体光刻法由于其设备价格高、适应材料范围窄,且立体光刻法制备药品很可能存在致癌性，所以应用较少[3]；粉液沉积法、熔融沉积法和直接挤出法则依靠设备和材料大众化的优势而应用广泛。

粉液沉积法是一项利用液体黏合剂将固体粉末逐层黏合并堆积成型的3D打印方法[4]，该方法对打印喷头的灵敏性、粉末及黏合剂的组成均具有较高的要求，上市药物Spritam就是应用此方法生产，并且形成了铺粉、打印、干燥、包装一体化的生产流程[5]；熔融沉积法是一种利用高温将物料熔融后成型的3D打印方法，需要先将物料混合并熔融后通过挤出机制成可供打印机打印的丝材，将丝材通过熔融沉积型打印机打印成型[6]，需要使用的物料具有热稳定性和一定的相容性；挤出法可分为常温挤出3D打印法和热熔挤出3D打印法，常温挤出3D打印法是先将所需物料与黏合剂混合后制成具有一定黏性糊剂，将糊剂放入打印机中进行打印成型，这种方法对糊剂的黏度具有较高的要求，且打印后需干燥处理，热熔挤出3D打印法与熔融沉积法类似，但省去了物料熔融制备丝材的过程，直接将物料放入打印机中进行熔融后挤出成型。

热熔挤出3D打印法的原理是将柱热熔挤出与3D打印进行技术链接，20世纪80年代以来，热熔挤出技术应用于制药行业的应用不断增加，用于制粒、制备固体分散体、植入剂等；热熔挤出技术按原理分类可分为螺杆式和柱塞式[7]，螺杆式挤出技术由于设备较大，需要具有一定的L/D值以及较大量的原料，且操作复杂，很难将其直接与3D打印技术直接结合，而柱塞式挤出技术不需螺杆的加入，操作简单，较少的物料变可以进行挤出，可直接与3D打印技术结合，不但省去了制备丝材的步骤，也省去了对丝材可打印性的检测过程。熔融沉积法中，丝材必须具有适当的韧性、均匀性和光滑性[8]，方可进行下一步的打印，否则会出现丝材断裂、成品不均匀和打印中断等情况，而热熔挤出3D打印法直接将挤出的细丝打印成型，对细丝的要求显著低于丝材的打印要求，是一种简便易行，设备简单的优势，是一种良好的打印药物制剂的3D打印技术。

本试验采用热熔挤出3D打印法，以对乙酰氨基酚为主药，通过处方筛选、参数设定以及质量分析，证明了热熔挤出3D打印法进行制剂研究的可行性。

1 材料和方法

1.1 材料 对乙酰氨基酚(APAP)；羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)；聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(kollidon VA64)；聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮(kollidon SR)；羟丙基纤维素(HPC)；丙烯酸树脂(eudragit L100-55)；乙基纤维素(EC N14)；聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(kollicoat IR)；交联聚维酮(koliidon CL-F)；聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)。

1.2 方法

1.2.1 处方筛选 筛选处方过程中，我们使用主药对乙酰氨基酚以及多种辅料进行材料的单独试验，通过比较不同材料挤出物的质量进行辅料的初步筛选。根据单独材料的试验结果选择几种可打印的辅料根据挤出温度推测主药与辅料混合物的挤出温度，再将主药与辅料以一定比例混合后熔融打印，具体材料组成见表1。

表1 热熔挤出法3D打印对乙酰氨基酚片剂的材料组成

1.2.2 片剂打印 将材料混合后放入3D打印机(MAM-Ⅱ，上海富奇凡机电)的加热腔内，下降冲头将物料压实，调节加热腔和喷头的温度进行升温(喷头温度比加热腔高5～10 ℃)，达到设定温度后熔融30 min，下降冲头进行挤压，直至所设定的温度能够将物料从喷头(0.5 mm)挤出为止，使用MAMv1.0软件进行计算机模型处理以及打印控制，进行片剂的制备。

1.2.3 工艺参数的设定 对于可熔融挤出的物料进行打印成型，调节喷头运行速度至4～12 mm·s-1，物料挤出速度0.01～0.03 mm·s-1，层高0.55～0.7 mm，线间距(细丝中心之间的打印距离)0.8～1.0 mm，层数10层。

1.3 质量评价

1.3.1 扫描电镜 使用扫描电镜(JSM7900F，日本)对产品APAP—soluplus片进行表面及内部切片的观察，喷涂铂金，电压2.00 KV，放大倍数25倍。

1.3.2 热重分析(TGA) 使用热重分析仪(TGA-2，梅特勒，瑞士)对对乙酰氨基酚原料药进行热重分析，温度范围30～400 ℃，加热速率20 ℃·min-1，以氮气环境作为检测环境，流量为50 mL·min-1。

1.3.3 差示扫描量热分析(DSC) 使用差示扫描量热仪(DSC 3，梅特勒，瑞士)将对乙酰氨基酚、soluplus、对乙酰氨基酚与soluplus的混粉、对乙酰氨基酚与soluplus的熔融物进行DSC分析，温度范围25～350 ℃，加热速率20 ℃·min-1，以氮气环境作为检测环境，流量为50 mL·min-1。

1.3.4 含量测定 使用HPLC法(高效液相法)对所得APAP—soluplus片进行含量测定，取本品20片研磨成粉末，取适量粉末(相当于对乙酰氨基酚100 mg)置于200 mL容量瓶中，加100 mL流动相(甲醇∶水=1∶3)，振摇10 min，超声5 min，用流动相稀释至刻度，从上述溶液中量取适量体积，配置成0.01 mg·mL-1的供试品溶液；将对乙酰氨基酚标准品配置成0.01 mg·mL-1的对照品溶液。 使用高效液相色谱仪(1260，美国安捷伦公司)在243 nm处进行含量测定。

1.3.5 溶出度测定 使用USP Ⅱ法对APAP-soluplus片进行溶出度测定，使用溶出仪(708-DS，美国安捷伦公司)以pH=5.8的磷酸盐缓冲液900 mL为溶出介质，转速50 rpm，分别在15 min、1 h、3 h、8 h、12 h、18 h、24 h、36 h、48 h在243 nm处使用“1.3.4”项下HPLC法进行溶出度的测定，样品取6片进行试验。

2 结果与讨论

2.1 材料选择 对于单独熔融挤出的材料进行了温度和细丝表征的考察，结果见表2。

注：a.黏性分为3个档次：高、中、低；b.光滑度分为3个档次：光滑、较光滑、粗糙；c.脆性分为3个档次：脆、较脆、柔软；d.均匀性分为3个档次：好、一般、差；e.表示该温度下无法指出或已经焦化

2.2 片剂外观 所打印出的片剂形态见图1,结果表明以kollidon VA64与soluplus为辅料的片剂打印结果较好，而以HPMC E5、kollidon SR、kollicoat IR为辅料的片剂从颜色或外观上有不同程度的缺陷，具体指标见表3。

扫描电镜结果(见图2)表明以soluplus为辅料的片剂光滑均匀，而其他材料为辅料打印的片剂外表有不同程度的不规则形状或有空洞以及一些颗粒。

2.3 热分析 对乙酰氨基酚的TGA曲线(见图3)表明，API在228 ℃开始发生降解，证明了在试验所选择的温度下API保持稳定；DSC曲线(见图4)表明，对乙酰氨基酚原料药有明显而尖锐的吸热峰，其与soluplus的混合物显示出二者相互干扰的吸热峰，而两者的熔融物中，对乙酰氨基酚的吸热峰完全消失，表明熔融过程中对乙酰氨基酚以无定型状态分散于基质soluplus中。

表3 热熔挤出法打印药物片剂的表征比较

2.4 含量测定以及溶出度测定结果 结果APAP—soluplus片的含量测定结果为96.4%，含量符合要求，且进一步证明了对乙酰氨基酚在试验过程中的稳定性。溶出度结果表明，APAP—soluplus片在48 h的溶出度为80.3%，表明该材料制备的片剂溶出较慢，溶出曲线见图5。

3 结论

通过不同辅料的试验可知，主药对乙酰氨基酚具有与较好的挤出性能，大部分聚维酮类材料比较适合该法的应用，而大部分纤维素类材料不适合，原因是聚维酮类材料导热性较好，加热过程中转变为黏流态的温度较低；而纤维素类材料导热性较差，且在加热过程中要转变为高弹态，且这一状态持续温度范围较宽，很难在较低温度下通过压力使其挤出。所以在材料筛选过程中，我们发现EC N14、HPMC E5、HPC挤出效果较差或无法挤出，而聚维酮类材料kollidon VA64、kollidon SR、kollicoat IR、soluplus具有较好的挤出性能。

在药物与辅料混合的打印试验中，从外观来看，1号试验所得片剂表面粗糙，成型性差，所得片剂不均匀，外观较差；3号与4号试验所得片剂由于细丝黏性很差，无法达到黏合成型的要求，片剂外观以及打印的重复性差；2号和5号试验产品表面光滑、外形美观有光泽，通过扫描电镜观察，2号产物内部具有较多气泡及空隙，可能是温度过高或材料相容性略差引起，而5号试验产物内部结构均匀，无气泡或空隙产生。质量分析结果所得结果表明，5号试验产物中的对乙酰氨基酚在打印温度下保持良好的稳定性，且以无定型状态分布于由辅料soluplus中；片剂含量符合含量测定要求，片剂在48 h的溶出度为80.3%，原因是热熔挤出法所制得的产物致密性较好[9]，且未加入任何崩解剂或致孔剂来增加其崩解能力，下一步可以继续加入崩解剂来观察其对打印以及溶出的影响。

本文证实了热熔挤出法3D打印药物制剂的可行性，可以通过主药和辅料的选择和参数的设定打印出外表光滑，形状美观且初步符合制剂标准的片剂，该方法与普通片剂的制备方法相比，省去了制粒、整粒、压片等复杂的操作程序，方法、步骤简单；在设备应用上，只需3D打印机一台设备便可完成片剂的制备，省去了普通制剂制备中使用的制粒设备、干燥设备。与其他3D打印方法相比，省去了粉液沉积过程中的干燥程序，且只需粉末或颗粒材料，无须黏合剂的准备，简单易行；也省去了熔融沉积过程中的丝材制备过程，降低了制剂的制备难度，拓宽了制剂使用的辅料范围，是一项简单、方便、可行的3D打印制剂技术。虽然该技术在设备以及基础研究方面还有待改进与加强，但相信现代化的工业技术以及进一步的试验研究会解决现阶段所面临的问题，使之成为制剂方面的关键性技术。