昆仙胶囊治疗进行期寻常型银屑病的单中心随机双盲安慰剂对照临床试验研究

李不言 孙勇虎 吴 梅 颜潇潇 于美玲 张朝霞 周盛基

初同胜1 单晓峰1 刘 红1 施仲香1 田洪青1 张福仁1，2

1山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022；2.山东中医药大学，济南，250355

昆仙胶囊为雷公藤属中药制剂，以昆明山海棠为其主要成份，并配伍淫羊藿(仙灵脾)、枸杞子和菟丝子，因其不良反应较雷公藤少，广泛应用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、狼疮性肾炎、肾病综合征、慢性肾脏病等的治疗。由于具有免疫抑制作用，理论上昆仙胶囊可用于银屑病的治疗，但是目前缺乏昆仙胶囊治疗银屑病的报道。本研究采用随机双盲安慰剂对照的研究方法评价了昆仙胶囊治疗进行期寻常型银屑病的疗效及安全性，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 所有病例均来自于2018年10月至2019年2月于山东省皮肤病医院皮肤科门诊就诊的患者，共纳入60例符合标准的进行期寻常型银屑病患者。纳入标准：① 年龄18～65岁，性别不限；②筛选时为银屑病进行期；③1年内没有生育需求；④签署知情同意书并参与试验及随访；⑤近4周未采用系统治疗和光疗；⑥近2周未采用外用药物治疗。排除标准：①患者基线期PASI评分大于20分；②患者有特殊类型的银屑病(如红皮病型、关节病型、脓疱型银屑病)；③患者曾有严重的药物过敏史；④患者曾有严重的感染病史； ⑤患者在2个月内接受生物制剂治疗；⑥患者在基线期实验室指标有明显异常(如转氨酶等指标高于正常值上限2倍以上，白细胞<3.5×109/L等)；⑦患者有其它严重的病史(如严重的心脏、肝脏、肺脏、肾脏和其他重要器官病变)。本临床试验获得山东省皮肤病医院医学伦理委员会审批通过(批准号：KTKY-20180703003)。

1.2 试验药物 昆仙胶囊:由广州陈李济药厂生产,为昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子四种药物的提取物,0.3 g/粒,批号:Z20060267。安慰剂：由广州陈李济药厂生产，将食用淀粉(加入食用色素及香精)置于与昆仙胶囊外观一致的不透明胶囊中,0.3 g/粒。两种药物均为每天3次，一次2粒,持续4周。试验进行期间，禁止其他口服、外用药物(润肤剂除外)及其他治疗方法(如光疗等)。

1.5 随机和盲法 在临床试验开始前即由与本试验无关的统计人员将昆仙胶囊和安慰剂按照随机数法进行编盲。患者入选研究后，按照就诊顺序随机分组，由发药人员按药物编号发放药物。在研究结束时，治疗组和对照组通过2次揭盲来确定。

1.3 评价指标和随访时间 治疗前及治疗后第2、4周对患者病情进行随访，每次均应评估和记录：①银屑病面积与严重程度指数(PASI评分)；②皮肤病生活质量指数(DLQI)问卷，DLQI的指数范围为0(最佳)到30(最严重)；③患者身体健康状况视觉模拟评分(VAS评分)，要求患者按照自己的健康状况使用视觉模拟评分法评分，指数的范围从0(最差)到10(最佳)。治疗前及治疗4周后进行血液学检查，主要包括肝功能检查和肾功能检查。

1.4 疗效及不良反应判定 疗效评价：通过比较2组患者治疗前、治疗后2周和治疗4周的PASI、DLQI、VAS评分变化情况，计算2组患者治疗2、4周后达到PASI 50、PASI 75、PASI 90的患者人数比例并评估差异性，以评价治疗的有效性。不良反应评价：2组患者在治疗前、治疗4周后进行血液检查，包括肝功能检查和肾功能检查，并密切观察治疗中患者的胃肠道反应和女性患者是否出现月经紊乱。根据试验期间发生不良事件的发生率评估药物的安全性。

1.6 统计学方法 使用SPSS 24.0软件进行数据管理与分析，P<0.05认为有统计学意义。计数指标的统计描述用例数(百分比)表达，用卡方检验；符合正态分布的计量资料用均数和标准差描述，采用两个独立样本t检验来进行组间比较；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数描述，组间比较采用秩和检验；等级资料采用秩和检验，重要的治疗效果指标给出详细的统计描述，对于每个脱落的病例均应记录，包括脱落的时间和原因等。

2 结果

2.1 基线期临床资料 本次试验共纳入60例患者，脱落4例(治疗组3例，对照组1例)。最终纳入56例患者进行分析。昆仙胶囊治疗组及安慰剂对照组的基线期临床资料，包括年龄、性别、治疗前PASI评分、PGA评分、DLQI评分、VAS评分均不存在显著性差异(P>0.05)，即两组患者具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线期临床资料

2.2 疗效评价 表2为2组患者治疗后达到PASI 50、 PASI 75、 PASI 90的人数及比例比较。治疗2周后，2组在达到PASI 50的比例上存在显著差异(P<0.05)，治疗组达到PASI 50的比例29.6%明显高于对照组0%。两组在治疗4周后达到PASI 50、 PASI 75、 PASI 90的比例均存在显著差异(P<0.05)，治疗组达到PASI 50、PASI 75、PASI 90的比例74.1%、29.6%、14.8%明显高于对照组中达到PASI 50、PASI 75、PASI 90的比例0%。可见昆仙胶囊在治疗进行期寻常型银屑病时的疗效与安慰剂相比有显著差异。表3显示2组患者治疗前后DLQI及VAS评分变化值，治疗组的DLQI及VAS评分均较对照组有更多改善，但两组差异不具有统计学意义(P>0.05)，可能与治疗时间较短，且样本量小，患者病情较轻有关。

表2 2组患者治疗后达到PASI 50、PASI 75、PASI 90的人数及比例比较

表3 2组患者治疗前后DLQI及VAS评分变化值比较

2.3 不良事件 治疗组中1例患者出现轻微腹胀，未予处理，自述1天后症状消失：1例出现月经延长，停药后恢复正常；1例患者肝功出现异常(ALT升高至正常值两倍以上)。两组患者肾功能及血常规均未出现异常。比较两组患者不良事件发生情况，发现两组患者的不良事件均无显著差异(P>0.05)。两组总不良事件发生率分别为：20%，3.3%，无显著差异(P>0.05)。见表4 。

表4 2组患者不良事件差异检验 例

3 讨论

自二十世纪六十年代雷公藤开始用于治疗麻风反应后不久，其他疾病领域也开始用雷公藤并取得了良好的效果。如治疗类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮等。雷公藤的化学成分较复杂，目前已从雷公藤属植物中分离出380余种成分，主要包含生物碱类、萜类(二萜类、三萜类、倍半萜) 以及糖类，其活性成分大部分为萜类物质和生物碱类[1]。雷公藤甲素(triptolide，TP)是由Kupchan等[2]首次分离并鉴定出的，是雷公藤的主要活性成分之一，其生物活性广泛，具有抗炎、免疫调节、抗生育、抗囊肿和抗肿瘤等作用。雷公藤红素是1936年由赵承暇首次从雷公藤根部提取分离得到的。据大量文献报道，雷公藤红素具有显著的药理活性，如抗炎、免疫抑制及抗肿瘤活性等。

1974年至1976年，福州市皮肤病防治院潘伙玉等首次开展了《草药雷公藤治疗银屑病》的研究。1979年，中国医学科学院皮研所靳培英等首先报告了用雷公藤总甙(“513”)治疗银屑病等一些皮肤病的临床观察。至此，陆续有研究人员进行雷公藤治疗银屑病的研究。燕华玲等[3]观察了雷公藤多甙治疗银屑病与常规疗法的对照，治疗组均采用雷公藤多甙片20 mg，每日3次口服。对照组为常规联合疗法:一种抗生素及复方丹参注射液静点,口服一种抗组织胺药及维生素类药物,外用糖皮质激素类软膏。结果显示治疗组对照组皮疹完全消退时间有显著性差异。高绍佐[4]应用雷公藤多甙片治疗102例银屑病患者，6周后判定治疗效果，结果显示总有效率为97.06%。何冬梅等[5]用雷公藤多甙片与复方麦参片做疗效对比，结果显示雷公藤多甙片疗效显著。张福仁等[6]采用随机双盲法用雷公藤及安慰剂治疗进展期寻常型银屑病52例，结果表明雷公藤治疗进行期寻常型银屑病的疗效与安慰剂相比具有非常显著的差异。魏志霞[7]应用雷公藤多甙片治疗8例脓疱型银屑病, 病情获得明显好转。何秋波等[8]做了阿维A与雷公藤多甙治疗寻常型银屑病疗效比较，研究显示雷公藤治疗寻常型银屑病优于阿维A。刘伟等[9]选取寻常型银屑病患者80例，随机分为观察组与对照组，对照组给予阿维A胶囊口服治疗，观察组给予雷公藤多甙口服治疗，结果显示观察组治疗后总有效率显著高于对照组。

目前雷公藤制剂在皮肤科应用广泛，疗效确切，在银屑病的诊疗中也发挥了巨大的作用。但因其毒副作用，应用受限。近年来一直有针对如何减少雷公藤毒副作用的研究，并取得了一定的成果。昆仙胶囊也属于雷公藤制剂，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子四种药物的提取物组成。昆明山海棠入药部分为卫矛科植物昆明山海棠的根,现代药理研究表明昆明山海棠具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤等作用，可抑制细胞及体液免疫，作为一种免疫抑制剂应用于临床[10]。淫羊藿含有淫羊藿苷等化学成分，有类激素样的作用，可使激素受体的表达提高，还能够对破骨细胞的活化产生抑制，从而治疗骨质疏松[11]。枸杞子含有枸杞多糖，甜菜碱等成分，经现代药理学研究，枸杞子具有调节免疫功能，调节神经系统功能，提高造血功能等作用[12]。菟丝子经现代药理研究证明具有免疫调节，抗衰老，保肝等作用[13]。现代药理研究证实昆仙胶囊具有类激素、免疫制剂的作用，在临床广泛应用。林昌松等[14]应用昆仙胶囊治疗强直性脊柱炎，结论显示昆仙胶囊治疗强直性脊柱炎疗效确切，优于柳氮磺吡啶，且起效时短，安全性高。高明利等做了昆仙胶囊降低狼疮性肾炎尿蛋白的临床观察，结果显示昆仙胶囊能显著减低尿蛋白，提高临床疗效。张春戬等[15]应用昆仙胶囊治疗慢性肾脏病蛋白尿患者，结果显示总有效率达91.6%。

本次试验通过随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，采用PASI、DLQI、VAS评分评价了昆仙胶囊治疗进行期寻常型银屑病的疗效，具有重要说服力。从疗效来看，治疗组患者从治疗第2周末起病情就迅速改善，达到PASI 50的人数占29.6%、 达到PASI 75的人数占3.7%。至第4周末，治疗组达到PASI 50的人数占74.1%，PASI 75的人数占29.6%，PASI 90的人数占14.8%，均显著高于对照组(P<0.05)。治疗组的DLQI及VAS评分均较对照组有更多改善，但两组差异不具有统计学意义(P>0.05)，可能与治疗时间较短，且样本量小，患者病情较轻有关。安全性方面，统计两组患者的不良事件，包括脱落、腹胀、月经延长、肝功能异常、血常规异常、肾功能异常，显示两组患者的不良事件均无显著差异(P>0.05)。结果表明昆仙胶囊治疗进行期寻常型银屑病疗效确切，不良反应轻微，患者可以耐受。但本次试验样本量小，观察时间较短，可以在今后的临床工作中进一步验证其疗效及安全性。