环境微细颗粒物与过敏性皮肤病关系的Meta分析

林志鹏 李锦濯 曾倩雯 孙仁山

陆军军医大学大坪医院皮肤科，重庆，400042

近年来，环境污染及其对人类健康危害已成为一个全球性问题，引起各方广泛关注。世界卫生组织(WHO)估计，2016年心脑血管疾病、呼吸系统疾病及肺癌引起过早死亡病例中，由大气污染直接导致的分别占58%、18%和6%[1]。大气中的可吸入细颗粒物(particulate matter，PM)与健康效应最为密切，根据空气动力学直径，分为PM10(≤10 μm)与PM2.5(≤2.5 μm)。PM10由灰尘、工业排放物和交通排放物中的颗粒组成，与多种呼吸系统疾病直接相关[2]。直径较小的PM2.5包含有机碳化合物、硝酸盐和硫酸盐，可以随呼吸传播到支气管和肺深处，严重威胁人体健康[2,3]。近期流行病学研究表明，颗粒物污染不仅引发心血管系统[4]和呼吸系统疾病[5]，还与特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)、湿疹、荨麻疹、银屑病和皮肤老化等皮肤病的发生发展相关[6]。本研究采用荟萃分析方法就不同粒径细颗粒物对过敏性皮肤病影响定量分析，评估PM10和PM2.5对AD、湿疹和荨麻疹的危害，为防治大气环境污染提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“颗粒物”、“细颗粒物”、“过敏性皮肤病”、“特应性皮炎”、“湿疹”、“荨麻疹”、“air pollution”“particulate matter”、“PM10”、“PM2.5”、“allergic skin disease”、“atopic dermatitis”、“eczema”、“urticaria”等为检索词，通过计算机检索从建库至2019年11月10日的PubMed、Web of Science、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献(Sinomed)、万方和维普数据库，并通过参考文献追溯，收集国内外发表的关于环境细颗粒物与过敏性皮肤病关系的文献，共计1105篇，末次检索时间为2019年10月18日。将文献导入NoteExpress 3.2管理软件，阅读题目及摘要，排除不相关研究，进一步阅读文献全文，按下列标准筛选文献。

1.2 纳入与排除标准 文献纳入标准：①研究内容为环境细颗粒物(PM10或PM2.5)与过敏性皮肤病的关系；②研究方法采用观察性研究(包括队列研究、时间序列、病例交叉和横断面研究)；③研究数据为原创性成果，无参考他人数据；④结果以暴露剂量-反应关系效应量表示，即颗粒物浓度每增高10 μg/m3，对过敏性皮肤病发生风险的影响值(OR、RR或ER)及其95%CI。

文献排除标准：①研究结果不能转化为颗粒物浓度每增高10 μg/m3，对过敏性皮肤病风险(OR、RR或ER)的文献；②室内或大气其他污染物影响的研究；③综述类文献；④动物实验、细胞实验；⑤重复报告，缺失数据，统计不全。

由于颗粒物暴露与皮肤病发生之间存在一定滞后效应，根据滞后天数(lag)不同，分为单独与累积滞后天数。本文参照 Atkison等[8]的方法提取效应量，若文献只有一个滞后天数效应量，则采用该效应量；如果有多个滞后天数效应量，则使用文献中出现频率最高的滞后天数对应的效应量，且优先选择非累积滞后效应量。

1.4 统计学方法 使用Revman 5.3和Stata 14.2统计软件对效应量Meta分析，对大气中颗粒物浓度每增高10 μg/m3过敏性皮肤病发生风险进行效应量合并。使用Q检验进行异质性评价，若I2≥50%(P≤0.10)，则认为研究间存在异质性，采用随机效应模型合并，反之采用固定效应模型合并。在进行亚组分析并逐一剔除文献敏感性分析后，通过Egger和Begg法检验发表偏倚并采用剪补法(trim and fill method)校正合并效应量。统计学检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 纳入研究基本特征 共检索到文献1105篇，按照标准，最终纳入文献25篇[9-33]，其中，有关PM10研究19篇[9,12,14,16,17,20-33]，PM2.5研究15篇[9-11,13,15,17,19,20,22,23,25-28,31]。文献发表时间从2008年至2019年，分别来自亚洲(中、韩)、欧洲(法、德、荷等)和美洲。其中王巧伟等[11]、Morgenstern等[13]、Gehring等[15]、Schnass等[17]、Kousha等[18]、Zhou等[21]、Huls等[22]、Song等[23]和Lu等[30]的研究需要转换OR标准效应量。文献特征见表1。

2.2 大气颗粒物对过敏性皮肤病发生的影响 PM10与PM2.5组内各研究之间均存在异质性，I2统计量分别为76%(Tau2=0.00，P<0.05)与84%(Tau2=0.00，P<0.05)，采用随机效应模型分析。结果显示合并效应量OR为1.0049(95%CI：1.0016～1.0081)与1.0066(95%CI：1.0033～1.0100)。见图1。

2.3 亚组分析 按照皮肤病诊断，把PM10研究分为AD、湿疹两个亚组，PM2.5研究分为AD、湿疹与荨麻疹三个亚组。分析结果显示，PM10对AD与湿疹发生风险合并效应量OR分别为1.0108(95%CI：0.9999～1.0219)和1.0040(95%CI：1.0006～1.0075)，均低于PM2.5合并效应量1.0320(95%CI：1.0056～1.0590)和1.0066(95%CI：1.0029～1.0103)。见表2。

2.4 敏感性分析 PM10与PM2.5研究组文献分别逐个剔除后，将效应量的预估值与原合并效应量比较，评价各研究对整体的影响大小。结果显示，逐一剔除两组内的文献后，合并效应量预估值均未发现明显变化，说明该分析结果稳定可靠。

2.5 发表偏倚检验及校正 经Egger和Begg检验，发现PM10与PM2.5两组均存在发表偏倚(P<0.05)。采用减补法对发表偏倚进行校正，结果显示两组校正的OR合并效应量与校正前相比，未发生明显变化，PM10组略降，PM2.5组略升。见表3。

表2 亚组Meta分析结果

表3 发表偏倚检测及校正结果

3 讨论

本研究通过系统分析国内外发表的环境颗粒物与过敏性皮肤病关系的文献，发现大气PM10、PM2.5浓度每增高10 μg/m3，对过敏性皮肤病发生影响分别为1.0049(95%CI：1.0016～1.0081)和1.0066(95%CI：1.0033～1.0100)，与国外评价结论基本一致。Ngoc等[6]研究结果显示，大气颗粒物与皮肤疾病的风险增加相关，大气PM每增高10 μg/m3，皮肤病发病率分别增加1.01%与1.60%，且高浓度PM2.5与AD的关系更为密切。Schnass等[17]在探讨大气颗粒物对皮肤影响时也发现其与老年湿疹发病关联显著。另一方面，Gruzieva等[34]通过对欧洲五国新生儿队列研究进行荟萃分析，却发现大气污染与包括湿疹在内的过敏性疾病无关，得出不同结论原因可能在于研究人群的年龄及评价方法不同，需要更多的临床研究与流行病学证据。

图1 PM10与PM2.5对过敏性皮肤病影响

将过敏性皮肤病按AD、湿疹和荨麻疹进行亚组分析，结果显示大气PM10对AD发生影响为1.0108(95%CI：0.9999～1.0219)低于PM2.5[1.0320(95%CI：1.0056～1.0590)]；PM10对湿疹发生影响为1.0040(95%CI：1.0006～1.0075)也低于PM2.5[1.0066(95%CI：1.0029～1.0103)]；暂未发现PM2.5对荨麻疹发生有显著影响。大气颗粒物主要由无机盐(硫酸盐，硝酸盐和铵盐等)、有机化合物和元素碳组成。研究提示，无机盐中的钴、汞、镍等金属离子可以渗透到皮肤中，破坏稳态激活NLRP3炎症小体，改变IL-1β的分泌，最终引起湿疹或接触性皮炎[35]。已有研究表明，PM2.5可以穿透正常或受损的皮肤屏障进入体内，诱导氧化应激，激活NF-κB和Nrf2炎症通路，释放细胞因子并诱发免疫反应[36]；另一方面，PM2.5也可以经呼吸道进入体内，激活免疫细胞，刺激机体持续高敏状态。AD主要发生于有特应性体质的婴幼儿及儿童，其皮肤屏障功能及免疫系统发育不完全，对环境微细颗粒物更为敏感，纳入文献对AD的研究也多以儿童、青少年为主。本研究发现，PM2.5对过敏性皮肤病的发生影响较PM10大，可能与其粒径小，可通过呼吸与皮肤屏障进入体内，对健康的危害更大有关。通过对发表偏倚对称性的检验，发现纳入文献存在一定发表偏倚，经剪补法校正后，合并效应量与校正前相比未发生明显变化，说明该研究稳健可靠。

该研究局限在于大气其他污染物如SO2、NO2、CO、O3等均可引起人体发生过敏[34]，本文仅纳入细颗粒物相关文献，未考虑与其他污染物的相互作用关系；颗粒物因时间、地点不同对皮肤影响程度各异，文中直接合并效应量，会增加异质性。纳入研究分布亚洲和欧美，各地区人群对颗粒物敏感性不同，影响最终结论的推断。

综上，本文系统分析了既往研究中环境细颗粒物污染与过敏性皮肤病的关系。研究表明，PM10、PM2.5浓度每增加10 μg/m3，相对危险度分别增加0.49%、0.52%，提示应更加注重颗粒物的防控，降低大气污染带来的公共卫生不利影响。