帕金森病患者静息状态下大脑局部一致性的变化研究

朱倩茹 周梦露 李丹 傅丽丹 胡正祥 卢晓东

帕金森病是一种常见于中老年人的运动障碍性疾病，其主要病理改变是中脑黑质的多巴胺能神经元的变性、死亡，临床表现有运动症状和非运动症状。运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、步态不稳，非运动症状包括嗅觉减退、便秘、体位性低血压等[1-3]。功能磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）是新发展起来的一种非损伤性脑功能检测方法，有助于探索帕金森病的病理生理学机制[4-5]。fMRI主要原理是通过血液中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白这两种与氧代谢相关物质含量的差异来量化血氧信号水平变化，相较于传统的MRI成像技术，fMRI时间及空间分辨率高，能在较短时间内同时扫描多个神经网络，揭示大脑的生理状态。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是反映脑区活动变化的指标[6]，是一种基于体素的分析方法，用于评估给定体素与其邻近体素的时间序列之间的相似性或同步性[6-7]。ReHo异常可能反映大脑局部活动的改变，增高可能代表脑区活动一致性的增强，降低则表示脑区活动一致性的下降。本研究探索帕金森病患者在静息状态下大脑ReHo的改变，比较帕金森病患者与健康对照者之间脑区的异常改变，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取杭州师范大学附属医院神经内科2016年9月至2018年4月原发性帕金森病患者（帕金森病组）16例，其中男 10 例，女 6 例，年龄 51～74（63.8±8.5）岁，病程 0.5～10（3.8±2.5）年；且均为右利手，母语为汉语。所有患者均在“关期”（检查前停用所有抗帕金森病药物至少达12h以保证体内的血药浓度达到最低）状态下进行统一帕金森量表评分Ⅱ、Ⅲ（unified parkinsondisease rating scaleⅡ、Ⅲ，UPDRSⅡ、Ⅲ）、简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）测试以及磁共振扫描。帕金森病患者均符合2016版中国帕金森病诊断标准，发病年龄40～80岁，霍亚分期（Hoehn-Yahr,HY）1～3期,无运动并发症，H-Y 分期（2.2±0.5）期，UPDRSⅡ评分（13.7±5.9）分，UPDRSⅢ评分（24.8±10.8）分，MMSE评分（26.44±1.55）分。并选取同期健康体检者12例（健康对照组），男 5例，女 7例，年龄 51～75（63.9±4.6）岁，均为右利手,母语为汉语，无神经系统疾病史及心脏、肾脏等重大疾病史。两组对象在试验之前均签署知情同意书，本研究已获得杭州师范大学附属医院伦理委员会批准。两组对象性别、年龄、MMSE评分的比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 fMRI检测 使用美国GE Discovery MR-750 3.0T扫描仪，由杭州师范大学认知与脑疾病研究中心提供，扫描过程中两组对象均安静平卧，保持静息状态，眼球注视屏幕上方的“+”字型符号以确保没有睡着。扫描参数：高分辨率的3DT1的扫描时间为5min,矢状位扫描全脑共176层，层厚=1/0mm，TR/TE=8 100/3.39ms，翻转=8°，平面视野=250mm×250mm，体素大小=1×1×1，扫描矩阵=250×250。BOLD信号采集采用平面成像回波（EPI）序列，时间为 8min，层数 43 层，层厚=3.2mm,共采集240个时间点，平面视野=220mm×220mm,TR/TE=2 000/30ms，翻转=90°。

1.2.2 fMRI图像预处理 基于Matlab2016a平台上使用DPARSF高级版V4.3进行，过程如下：（1）格式转化：图像数据首先将DICOM格式转化为NIFTI格式；（2）去除前10个时间点的图像数据；（3）时间层校正；（4）头动校正：排除平移＞2mm，旋转＞2°的对象；（5）空间标准化；（6）去线性漂移；（7）滤波：提取 0.01～0.08Hz的 fMRI信号。

1.2.3 ReHo计算 采用DPARSF的ReHo模块计算全脑所有体素与其周围相邻的26个体素在时间序列上的一致性，得到该体素的肯德尔和谐系数（Kendall's coefficient concordance，KCC），将全脑每个体素的KCC值除以全脑所有体素KCC值得到均值继而得到标准化的ReHo图，以3D高分辨率T1WI结构像的灰白质分割创建全脑灰质模板，在灰质范围内分析ReHo的改变，其中冷色调区域代表ReHo值降低的脑区，即脑部活动一致性降低，暖色调区域代表ReHo值升高的脑区，即脑部活动一致性增强。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验。fMRI数据组间比较采用双样本t检验,设定 P＜0.005，cluster size＞5，未校正，得出统计结果图。

2 结果

2.1 帕金森病组“关期”与健康对照组ReHo值的比较见图 1（插页）。

由图1可见，fMRI轴位图像上冷色调脑区表示ReHo值降低的脑区，暖色调表示ReHo升高的脑区。与健康对照组比较，帕金森病组在“关期”状态下ReHo值降低的区域主要集中在右侧小脑后叶、左侧小脑后叶、左侧枕叶梭状回、左额叶内侧、左侧颞上回及前扣带回。而ReHo值增加的脑区主要集中在右侧顶上小叶、右侧额下回、右侧楔前叶、左侧颞下回、左侧颞中回及左侧楔前叶。

2.2 帕金森病组异常活动的脑区空间坐标 见表1、2。

表1 帕金森病组“关期”时在静息状态下ReHo值降低的脑区坐标

表2 帕金森病组“关期”时在静息状态下ReHo值增加的脑区坐标

3 讨论

帕金森病的主要病理改变是中脑黑质细胞变性、缺失，导致黑质-纹状体投射系统中多巴胺含量显著减少，从而产生运动症状，主要特征表现为肌强直、僵直、静止性震颤。ReHo是通过分析空间上相邻的多个体素在同一时间序列中血氧水平依赖信号波动的相似性来探测脑功能。以相似性程度反映局部脑区中神经元活动的一致性程度。

本研究发现，帕金森病组在药物的“关期”状态下与健康对照组相比，ReHo值降低的区域主要集中在右侧小脑后叶、左侧小脑后叶、左侧枕叶梭状回、左额叶内侧、左侧颞上回及前扣带回。而ReHo值增加的脑区主要集中在右侧顶上小叶、右侧额下回、右侧楔前叶、左侧颞下回、左侧颞中回及左侧楔前叶。ReHo的减少或增加被认为反映了既定大脑区域自发性神经活动的减退或增强[7]，ReHo值的降低反映了与疾病有关的功能上的剥夺，而增高反映了机体为维持正常表现所产生的一种代偿机制[8]。

在静息状态下大脑的默认网络处于活跃状态[9]，它与高级认知功能，如记忆、意识、自我评估均密切相关[10-11]，在本研究中发现帕金森病患者的左楔前叶的ReHo值升高，而前扣带回、左额叶内侧的ReHo值降低。很多研究已经证明，前扣带回、左额叶内侧还有楔前叶正是组成默认网络的一部分[10-12]，左额叶内侧与自我参照、情感处理、决策、情景记忆及社交认识是密切相关的[13-14]，前扣带回和内侧颞叶区是情感整合的重要中枢，与机体的运动控制、自我认知、情绪调节有着重要的联系[14]，而在帕金森病患者的非运动症状中就包括自我认知的改变，所以有理由认为帕金森病患者的非运动症状与默认网络的改变是相关的。此外，最近的一项影像学研究报道认为，静息状态下认知功能未受损的帕金森病患者的默认网络功能完整性发生异常，可能反映了在帕金森病患者认知能力下降之前默认网络就发生改变[15]，但在本研究中，帕金森病患者在MMSE评分上与健康对照组相比并没有明显差异。但结合其他学者的研究成果，我们可以推测默认网络功能障碍可能是帕金森病患者发生认知障碍的早期预兆，这一点在今后还需要大量研究来证明。

小脑维持了躯体平衡、肌肉张力及随意运动的协调，参与了皮质-脑桥-小脑皮质环路[16-17]，小脑是该环路中的关键节点，控制和影响着躯体运动，已有很多的研究表明，帕金森震颤与该环路密切相关[18-20]，在本研究中发现双侧小脑后叶的ReHo值降低，说明小脑的功能发生了改变，这也可以解释在帕金森患者中为何会出现平衡障碍、协调障碍等症状。

本研究还发现帕金森病患者右侧顶下小叶的ReHo值增高，其与Yang等[17]的研究结果一致，顶上小叶也与帕金森病患者嗅觉、味觉等一些非运动症状有关，所以顶上小叶神经元活动的变化可能解释了在帕金森患者中为什么会出现嗅觉减退等症状。本研究还发现了在静息状态下，左侧颞中回及左侧颞下回的ReHo值显著增高，这与帕金森病患者在任务态fMRI研究结果相一致[21]，也和Jiang等[22]的研究一致，Jiang等认为帕金森病患者依赖于视觉处理来维持运动功能，帕金森病患者既使没有出现临床相关的视觉症状时，其颞下回代谢活动也会发生改变[23]，揭示了帕金森病伴步态冻结患者的视觉网络的功能连接性降低,结合先前的研究和本研究结果推测帕金森病患者通过提高对视觉信息的处理能力来代偿运动障碍。另一方面，刘波等[24]的研究中也发现颞叶区神经元活动性的增强，也与本研究的结果一致。帕金森病患者椎体外系的传导通路损伤，通过其他运动功能脑区代偿性的反应来弥补，以减轻纹状体-丘脑-皮质通路功能损害所带来的运动功能障碍，所以代偿性的利用颞叶侧功能相对完好的运动前区环路来弥补纹状体-丘脑-皮质环路功能减退，以改善患者的运动症状。

本研究纳入的帕金森病患者以及正常对照的数目都相对较少，且每例患者临床症状也是多样的，患者长期服用美多巴等药物对于大脑神经元活动的潜在影响是不可避免的，这些可能都在某些程度上干扰着研究结果。其次，被试在进行磁共振扫描时心跳及呼吸频率也会影响血氧水平依赖信号采集，希望在今后的研究中能够克服目前的局限性。