脑梗死后早期垂体功能减退的临床研究

李云飞，陈刚，汪银洲，林守华，吴梦倩，李永坤

福建医科大学，福建省立医院（教学医院），福建福州 350001

近年来，国外对创伤性脑损伤（traumatic brain injurytt，TBI）后垂体功能减退症的研究越来越多。 最近临床研究[1]显示垂体功能减退突出归因于创伤性脑损伤（TBI），动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，SAH） 和缺血性中风 （Ischemic stroke IS）的下丘脑-垂体功能障碍，其发生率为30%～40%[2]，在急性脑损伤的7～21 d 内， 肾上腺功能不全是首要关注的问题。 此外，研究还表明，卒中后垂体功能下降与卒中后疲劳、顽固性低钠、显著的情绪障碍、认知功能下降及卒中后抑郁密切相关， 一旦发现又很容易用激素替代治疗。 因此IS 作为垂体功能减退的主要原因之一需要被充分认识，以便早发现早治疗，防治长期神经系统损害。 卒中后急性和慢性阶段均可发生垂体功能减退，其发生率、严重程度和发生时间各不相同。 国内尚缺乏这方面的数据。 仅有少数文献针对慢性期垂体功能减退的文献报道。 该文拟通过对2016 年1 月—2018 年8 月在该院神经科病房住院且发病21 d 内的急性脑梗死患者129 例进行观察， 探究脑梗死急性期垂体激素缺乏的发生情况， 并分析各损伤的严重程度与激素水平相关性，以便指导针对性筛查干预，改善脑梗死预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选择在该院神经科病房住院并行垂体功能评估发病21 d 内的前循环缺血性脑血管病患者。 符合该文条件的患者共129 例，年龄29～87 岁，平均63.78 岁；男88 例，女41 例。所有患者在入院后24 h 内评估垂体功能，包括甲状腺激素（FT3、FT4）、促甲状腺素（TSH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、睾酮（T）、雌二醇（E2）、生长激素（GH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇（Cor）。以确定垂体功能障碍的发生率，各激素轴缺乏的数量，以及哪种激素最常受影响。

纳入标准：①前循环缺血性脑血管病，发病21 d内；②患者及家属知情同意行垂体功能评估； ③该研究经过该院伦理委员会批准。 排除标准： ①既往存在下丘脑-垂体轴疾病或该次为垂体卒中；②近1 个月使用免疫抑制剂、 糖皮质激素及其他可能对垂体轴有影响的药物者等； ③患者不存在严重脑外因素导致的机制应激反应(如中毒、休克、感染、疼痛、低温、缺氧、心衰、消化道出血、抽搐等)。

1.2 观察指标

分析所有入组患者的临床资料及影像学资料。 其中临床资料包括性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、脑梗死面积、脑血管狭窄程度。

脑梗死面积参照核心梗死区大小及是否伴有出血转化分为3 组：轻（腔梗组）、中（面积小于大脑中动脉供血区1/3）、重（面积超过大脑中动脉供血区或有出血转化）。

脑血管狭窄程度参照计算公式：（狭窄病变远端正常动脉直径-动脉最窄处直径/狭窄病变远端正常动脉直径）×100.0%。 按照狭窄程度分为：无动脉狭窄组，轻度动脉狭窄动脉组（1%～29%），中度（30%～69%），重度（70%～100%）。

垂体机能减退症定义[3]为一种或多种垂体激素的分泌不足。包括:①垂体促激素水平降低：血中各类垂体前叶激素如生长激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、促甲状腺素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）等可有不同程度降低；②靶腺激素水平降低：有继发性甲状腺、肾上腺、性腺功能减退的实验室证据，如血中甲状腺激素、皮质醇、睾酮、雌二醇值降低等。

1.3 统计方法

所有数据均采用SPSS 20.0 统计学软件处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，符合正态分布时用t检验或单因素方差分析， 不符合正态分布时用非参数检验；计数资料以[n(% )]表示，用χ2检验或Fisher 精确检验。 将所有变量纳入多因素 Logistic 回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

该研究共纳入129 例患者，37 例（28.7%）患有垂体功能障碍： 单一激素缺陷29 例是最常见的异常（22.5%）。 最常受影响的激素是甲状腺激素 18 例（14.0%），其次是肾上腺素 12 例(9.3% ) 、性激素 13 例(10.0% )、生长素 0 例（0.0%）。

2.1 一般临床资料分析

垂体功能正常组与发生垂体功能减退组， 性别差异有统计学意义（P＜0.01）。 见表1。

2.2 多因素Logistic 回归模型分析垂体功能减退的影响因素

结果提示， 垂体功能正常组与垂体功能减退组在性别及大脑前动脉狭窄程度方面， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

3 讨论

近年来, 脑损伤与神经内分泌的关系日益受到关注。 各项研究表明, 神经内分泌的失调参与疾病发生发展的病理生理过程, 可直接影响疾病转归。 因此, 研究重症脑损伤时的神经内分泌变化对临床诊治有重要的意义。

表1 各单因素与垂体功能减退的关系

一种或多种激素缺乏会产生各种身体和心理症状， 这些症状可能会模仿由于脑部创伤引起的症状并可能损害康复。 脑梗死后情绪变化、疲劳、注意力不集中、失眠非常常见，以往由于检测方法受限，多归因于精神因素如卒中后抑郁, 随着分子生物学技术的发展，目前考虑脑细胞水平结构的变化以及细胞代谢改变、激素改变是发病的重要原因之一。 一项纳入40 例患者的研究[4]表明血清中T、E2 水平下降可能是首发老年性抑郁症患者存在认知功能缺陷的主要原因。

李洁茹等[5-6]对32 例激素缺乏的脑损伤患者在使用激素替代治疗后, 可以使神经行为功能和生活质量明显改善。 TLlli A 等[7-8]对最常见的生长激素缺乏进行激素补充治疗, 临床观察可明显改善患者注意力不集中、抑郁、焦虑、疲劳等症状。 这为颅脑损伤患者康复治疗提供了新的激素治疗方向。

国内外文献[8-9]报道，脑血管病引起急性期下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱在脑出血(76.6%)和蛛网膜下腔出血(81.3%) 组最为突出, 脑梗死组(51.2%) 次之, 其紊乱程度可作为判断病情轻重的参考指标。 观察发现缺血性脑血管疾病急性期垂体功能减退发生率28.7%，远少于文献报道，可能与入组的患者均在神经内科普通病房，大面积脑梗死患者比例明显偏低，不包括各重症病房的重症患者，不能完整代表卒中单元。

研究发现急性期下丘脑-垂体功能减退的主要类型为单一缺陷，受影响最大的激素是甲状腺激素18 例（14.0%），其次是肾上腺素 12 例(9.3%)、性激素 13 例(10.0%)、生长素0.0%。 多激素减退发生情况为：甲状腺功能减退合并皮质醇减退2 例(2.5%)，甲状腺功能减退合并性激素减退2 例(2.5%)，性激素减退合并皮质醇减退1 例(1.25% )，甲状腺功能减退合并性激素及皮质醇减退 1 例(1.25% )。 Tudor RM 等[10]检测了 91 例颅脑损伤患者发病10 d 垂体功能, 结果发现发生率为1/2～1/3。影响最大的为生长激素（15%～21%），甲状腺，肾上腺和性腺轴受影响较小。 且甲状腺激素的变化主要为T3和T4 水平的迅速下降, 也可能表现为低T3 综合征，发生率达51.9%。 且脑损伤越重上述指标变化越明显[11-12]，这与该次观察到垂体功能减退否与脑梗死面积大小无关不同。

表2 Logistic 回归分析各损伤因素与垂体功能减退的相关性

脑梗死后垂体功能障碍的原因尚不清楚， 神经系统和内分泌系统是人体中相互制约和协调的两大调节系统。 下丘脑是人体神经-内分泌高级调节中枢。 下丘脑的神经激素通过垂体-门脉血管系统到达垂体前叶，调控垂体前叶激素的合成。 脑梗死急性期，脑血液循环紊乱, 脑结构的破坏或移位, 可以直接或间接地损害下丘脑, 导致反馈调节机制紊乱。 该次观察发现垂体功能减退与颈动脉狭窄程度有关， 可能与垂体前叶主要由颈内动脉的分支垂体上动脉供给有密切关系。 查阅文献，目前尚无相关报道垂体功能减退与性别相关。 虽然垂体功能减退（28.7%）在急性脑梗死患者中常见，但大多数患者在临床上未被诊断为垂体不足且未接受激素替代疗法。 对所有神经康复患者进行常规筛查，而不考虑受伤后的时间， 疾病的严重程度和治疗后果似乎没有用。 建议针对存在颈动脉狭窄的男性患者，尤其卒中后疲劳及抑郁患者进行重点筛查。 必要时早期干预有助于改善康复效果。 由于样本量较小，缺少梗死前基线垂体功能状态，及发病后垂体功能动态变化的资料，这有待于进一步研究。