治疗产后抑郁症新药布雷沙诺酮的研究现状*

王 丹 蒋 凯 朱 峰 翟金国 赵靖平 陈 敏

美国精神障碍诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-5)将产后抑郁症(Postpartum Depression, PPD)定义为一种主要的抑郁障碍[1]，患病率较高，会对母亲健康和儿童的认知、行为和情感发展产生极为不利的影响[2，3]，有的患者甚至出现杀婴现象。生物制药公司Sage Therapeutics研发的布雷沙诺酮(brexanolone)注射剂于2019年3月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，作为首个专门用于治疗PPD的新药。临床试验结果证实，该药能显著改善PPD患者的抑郁情绪，其疗效显著且具有良好的安全性和耐受性[4]。布雷沙诺酮是一种神经活性类固醇，被认为是γ-氨基丁酸(GABAA)受体阳性变构调节剂，促使GABA受体水平和表达逐渐恢复正常而发挥疗效。本文对该药的药理学机制、药代动力学、药物相互作用、临床应用、安全性及耐受性等相关文献做一综述。

1 药理学机制

布雷沙诺酮是一种可溶性的异孕烯醇酮，是一种神经活性类固醇，作为突触和非突触GABAA受体的正变构调节剂[5～7]。重度抑郁症(MDD)的特征是GABA水平和功能的降低，这已在多个层次的研究中反复证实，并与MDD中的兴奋-抑制平衡(EIB)变化有关[8]。相关研究如Levinson AJ等[9]利用质子磁共振光谱检查抑郁症患者体内GABA水平和经颅磁刺激结合肌电图测量体内GABA神经传递功能，证实了GABA的减少以及功能的降低[10]。异孕烯醇酮是孕酮的主要代谢物，孕酮在妊娠期间增加，分娩后急剧下降。这种激素的急剧变化和GABAA的低表达被认为是引发产后抑郁症的重要原因[11]。布雷沙诺酮作为GABA受体的正性调节剂，促使GABA恢复调节作用，使GABA受体水平和表达逐渐恢复正常，从而达到治疗目的，但其确切的作用机制尚不完全清楚[12，13]。布雷沙诺酮为注射液，每毫升溶液含布雷沙诺酮5 mg，另外含有磺丁基醚-β-环糊精250 mg、一水柠檬酸0.265 mg、二水柠檬酸钠2.57 mg和水等非活性成分，其注射前需要在生理盐水中稀释。布雷沙诺酮的化学结构式如图1。

图1 布雷沙诺酮的化学结构式

2 药代动力学

布雷沙诺酮以持续60 h静脉注射方式给药，给药方案包括滴定、维持和逐步减少，治疗过程中其剂量逐渐增加，然后保持稳定，最后逐渐减少[14]。其具体用药过程为：30 μg/(kg·h)(0～4 h)，60 μg/(kg·h)(4～24 h)，90 μg/(kg·h)(24～52 h)，60 μg/(kg·h)(52～56 h)和30 μg/(kg·h)(56～60 h)。因静脉给药，布雷沙诺酮被完全吸收，生物利用度接近100%。布雷沙诺酮的分布体积为3 L/kg，被认为广泛分布于组织中，并广泛(99%)与血浆蛋白结合，蛋白结合率与血浆浓度无关。布雷沙诺酮药物动力学剂量范围为30～270 μg/(kg·h)[15]。布雷沙诺酮通过不依赖于细胞色素P450酶(非CYP)途径代谢，包括酮还原、葡萄糖醛酸化和硫酸化3条代谢途径[16]。布雷沙诺酮半衰期约为9 h，总血浆清除率约为1 L/(kg·h)，因此需要持续输注，其代谢物主要通过粪便47%和尿液42%排出[17]。研究发现，布雷沙诺酮的代谢不受轻重度肝、肾功能损伤的影响，虽然没有证据表明布雷沙诺酮在终末期肾脏疾病(ESRD)中的药代动力学，但作为增溶剂的磺丁醚钠可在肌酐清除率低于30 ml/min的患者体内积累。因此，在ESRD患者中应避免使用布雷沙诺酮，因为它可能与增溶剂有关[18，19]。另外，研究发现其生物利用度、最大血药浓度以及达峰时间与给药剂量密切相关，不同给药剂量对应着不同的药动学参数[20]。

3 药物相互作用

截至目前，没有进行专门的药物相互作用研究，评价其他药物对布雷沙诺酮的影响，但是在药物临床试验中发现，同时口服抗抑郁药的患者报告镇静相关不良事件的比例更高，此外，同时使用其他具有中枢神经系统抑制剂活性的药物(如苯二氮类药物、阿片类药物)预期会增加镇静的可能性和严重性[18]。有研究发现，当布雷沙诺酮与苯妥英(CYP2C9底物)同时使用时，苯妥英的药代动力学在临床上没有显著差异[15]。神经甾体的主要作用靶点包括GABAA受体，而GABAA受体为苯二氮类、苯巴比妥类等药物的受体，可能与药物相互作用的发生相关[21]。

4 临床应用

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验(临床试验编号NCT02614547)，对布雷沙诺酮进行了临床疗效评估。该试验共纳入PPD患者21例(HAMD评分≥26分)，并以1∶1比例随机分成研究组(n=10)和安慰剂组(n=11)。其中研究组通过持续静脉输注给药，共给药60 h，30 μg/(kg·h)(0～4 h)，60 μg/(kg·h)(4～24 h)，90 μg/(kg·h)(24～52 h)，60 μg/(kg·h)(52～56 h)和30 μg/(kg·h)(56～60 h)。给药60 h后，研究组HAMD评分平均下降21.0分，而安慰剂组平均下降8.8分(P<0.05)，这种效应持续到第30天(P<0.05)。在给药60 h和30 d时，研究组的缓解率均高于安慰剂组，其中70%的患者在60 h和30 d内达到缓解标准，而安慰剂组在60 h和30 d时的缓解率分别为9%和18%。结果表明布雷沙诺酮对PPD疗效确切，而且提示该药起效迅速、药效作用时间长[14]。

一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验(临床试验编号NCT02942004)，共纳入重度PPD患者122例，随机分成BRX60组〔24～52 h用药剂量为60 μg/(kg·h)，n=38〕、BRX90组〔24～52 h用药剂量为90 μg/(kg·h)，n=41〕和安慰剂组(n=43)，三组HAMD的基线值分别为29.1分、28.4分和28.6分，差异无统计学意义(P>0.05)。BRX60组和BRX90组均通过标准持续静脉输注给药，区别在于BRX60组在24～52 h用药剂量为60 μg/(kg·h)。给药60 h，BRX60组HAMD评分较基线降低19.5分，BRX90组降低17.7分，安慰剂组降低14分。结果表明，BRX60组(P<0.05)和BRX90组(P<0.05)的HAMD评分改善均优于安慰剂组。给药30 d，BRX60组HAMD评分较基线降低19.5分，BRX90组降低17.6分，安慰剂组降低13.8分。结果表明，BRX60组(P<0.05)和BRX90组(P<0.05)的HAMD评分改善均优于安慰剂组。在第60小时输液结束时和30 d后的随访调查结果中，BRX60组中有51%的患者符合缓解标准，而安慰剂组为16%。BRX60组和BRX90组在60 h和30 d的有效率均高于安慰剂组(P<0.05)[22]。

Meltzer-Brody S等[22]进行的另一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验(临床试验编号NCT02942017)，比较了BRX90组(n=49)和安慰剂组(n=52)对中度PPD(HAMD评分为20～25分)的影响。结果显示，注射60 h结束时，BRX90组的HAMD评分改善优于安慰剂组(P<0.05)。BRX90组缓解率(61%)优于安慰剂组(38%)，但在第30天的随访中两组缓解率差异不存在统计学意义。

5 药物不良反应及注意事项

在临床试验中，静脉注射的布雷沙诺酮(60 h输注)一般耐受良好[14]，最常见的不良反应为头痛、头晕、嗜睡。约4%的患者由于过度镇静或失去意识而停止输液。这些影响被认为与输液速度有关，这是逐步输液的基本原理。

在临床试验NCT02614547中，研究组10例患者中有4例报告了不良反应，而安慰剂组11例患者中有8例报告了不良反应，不良反应为头晕(研究组27%，安慰剂组20%)和嗜睡(研究组0%，安慰剂组20%)[20]。在临床试验NCT02942004中，不良事件总数为BRX60组19例，BRX90组22例，安慰剂组22例；不良事件主要为头痛(三组分别为18%、15%和16%)、头晕(三组分别为16%、15%和2%)和嗜睡(三组分别为18%、5%和7%)[22]。在临床试验NCT02942017中，安慰剂组和BRX90组之间的不良事件相似，安慰剂组53例患者中有24例发生不良事件(45%)，而BRX90组51例患者中有25例发生不良事件(49%)；最常见的不良反应是头痛(BRX90组18%，安慰剂组11%)、头晕(BRX90组10%，安慰剂组8%)、嗜睡(BRX90组8%，安慰剂组4%)、输液部位疼痛(BRX90组10%，安慰剂组5%)和恶心(BRX90组10%，安慰剂组5%)[22]。不良反应导致接受布雷沙诺酮治疗的患者中有7%的人中断治疗或减少剂量，而接受安慰剂治疗的患者中有3%的人减少剂量[22]。导致布雷沙诺酮治疗中断或剂量减少的不良反应有：与镇静有关(意识丧失、晕厥、嗜睡、头晕、疲劳)、注射部位事件、血压变化和由于注射泵故障导致的用药错误。尽管布雷沙诺酮组的停药率较高，但两组因无法耐受和治疗无效而停药率相似,该药被认为是安全的[18]。

布雷沙诺酮口服生物利用度较低，患者在哺乳期服药，不会对其母乳喂养的婴儿产生不利影响。对12例哺乳期产妇进行布雷沙诺酮注射试验，结果显示其乳汁中布雷沙诺酮含量极低(<10 ng/ml)。但是孕妇不宜使用布雷沙诺酮，因为动物实验发现，当布雷沙诺酮剂量高于推荐的人类剂量时，会对胎儿生长发育产生影响[23]。

布雷沙诺酮存在意识丧失、晕厥等不良反应，在60 h的治疗过程中应使用配备报警装置的连续脉搏血氧测量仪来监测接受布雷沙诺酮治疗的患者，如果发生低氧血症，应停止治疗。治疗过程中还应每2 h巡视一次，观察在计划的非睡眠期间患者是否过度镇静，如果出现过度镇静，应停止输液，直到症状消失[18]。在所有不良反应病例中，因不良反应导致的症状在停止治疗后迅速消失，实验室参数、生命体征(包括呼吸驱力)或心电图均未见变化[14]。

6 小结

布雷沙诺酮是一种神经活性类固醇，被认为是GABAA受体阳性变构调节剂，可能的药理机制是促使GABAA受体水平和表达逐渐恢复正常而发挥疗效，是第一个被FDA批准专门用于治疗PPD的药物。现有临床证据初步表明，该药起效较迅速，不良反应发生率较低，具有相对好的安全性和耐受性，临床效果较显著，具有较好的应用前景。但是该药为静脉给药，部分患者可能不愿接受。布雷沙诺酮存在意识丧失、晕厥等不良反应，在60 h的治疗过程中需使用配备报警装置的连续脉搏血氧测量仪进行血氧监测，也可能会降低该药的可接受度。