术前应用氨甲环酸对行体外循环手术先天性心脏病患儿的血液保护作用

何 玲 向 军 赵 婧

(川北医学院附属医院1 儿科，2 心脏大血管外科，四川省南充市 637000，电子邮箱：312263929@qq.com)

体外循环下心脏直视手术是目前治疗大多数先天性心脏病的经典手术方式[1]。体外循环过程中，血液有形成分的破坏，可能导致凝血因子破坏、凝血系统障碍、纤溶系统亢进，进而造成术中术后出血量及输血量增加，使患儿出现生命危险。有研究表明，有1%～5%的体外循环患者因术后出血需再次进行手术，这不仅增加患者住院时间及住院费用，还加重患者的心理负担[2]。氨甲环酸是新一代人工合成的抗纤溶药物，能竞争性阻止纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，防止纤维蛋白被纤溶酶降解，对进行体外循环心脏手术的成人患者具有一定的血液保护作用[3-4]。但目前对于儿童患者，关于氨甲环酸的使用尚无统一标准。本文旨在研究氨甲环酸应用于体外循环手术对先天性心脏病患儿机体出血和凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月至2017年12月在川北医学院附属医院心胸外科就诊，因诊断为先天性心脏病需在体外循环下行手术治疗的178例患儿，其中男性96例、女性82例，年龄8个月至13岁；其中室间隔缺损89例，房间隔缺损72例，法洛四联症8例，肺动脉瓣狭窄3例，不完全性肺静脉异位引流2例，窗型动脉导管未闭1例，心内膜垫缺损1例，乏式窦瘤破裂1例，右室双出口1例。纳入标准：(1)术前均行心脏彩超检查；(2)术前均未使用抗凝或抗血小板药物。排除标准：(1)术前合并血液系统疾病或凝血功能异常者；(2)术前合并其他器官功能严重障碍者；(3)急诊手术者；(4)年龄>14岁；(5)对氨甲环酸过敏者。采用抛硬币法将所有患儿随机分为氨甲环酸组101例和对照组77例。两组患儿的性别、心内畸形种类、术前年龄、体重差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究获本院医学伦理委员会批准实施，患儿家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患儿临床资料比较

1.2 手术方法 麻醉前30 min给予肌肉注射东莨菪碱注射液(海南双成药业股份有限公司)0.1 mg。术前常规心电监护，建立静脉通道，行动静脉置管。所有患儿均采用静脉吸入复合麻醉。麻醉诱导：七氟烷(江苏恒瑞医药)1%～3%吸入，咪达唑仑注射液0.10～0.15 mg/kg、枸橼酸芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司)6～8 μg/kg、维库溴铵注射液(江苏恩华药业股份有限公司)0.08～0.12 mg/kg静脉推注。麻醉维持：气管插管后采用芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)2～3 μg/(kg·h)、维库溴铵注射液0.05～0.10 mg/(kg·h)持续泵入，七氟烷1%～2%持续吸入。氨甲环酸组在手术开始前30 min，将氨甲环酸(25 mg/kg)加入50 mL 5%葡萄糖注射液中快速输注，10 min内输完，而对照组输注相同体积的生理盐水。所有患儿均采用正中开胸，全血肝素化(3 mg/kg),常规建立体外循环，活化凝血时间测定>480 s开始体外循环，所有心脏停跳患儿心肌保护均按照统一配方顺行灌注，心脏停跳后行相应的心内畸形矫治，手术由同一组医生完成。体外循环结束后用鱼精蛋白中和肝素(鱼精蛋白：肝素=1.5 ∶1)。整个体外循环转流过程中维持血细胞比容在0.23～0.25。

1.3 观察指标 (1)分别于术前、术后24 h，取两组患儿中心静脉血5 mL用于检测血红蛋白水平、血小板计数、凝血酶原国际标准化比值(international normalized ratio，INR)。检测仪器为全自动血液分析仪(武汉盛世达医疗设备有限公司，型号：迈瑞BC-5180)，采用比色法检测血红蛋白水平，采用电阻抗法检测血小板计数，采用标准曲线法检测INR。(2)记录术后总引流量，二次开胸情况，红细胞悬液、血浆、血小板输注情况，并发症发生情况及围手术期全因死亡情况。其中，总引流量指手术结束即刻至拔管时的总引流量；术后并发症包括肺部感染、心脏相关并发症、肾功能不全；二次开胸指因术后出血所致的二次开胸，不包括因胸骨裂开、纵隔感染的二次开胸。

1.4 出血评估及输血指征 拔管指征：术后持续观测心包及纵隔引流量，心包、纵隔引流量连续3 h少于5 mL/h时拔管。二次开胸指征：术后返回ICU第1 h内引流量>500 mL或连续3 h每小时引流量>10 mL/kg。输注悬浮红细胞指征：发绀患儿血红蛋白<110 g/L，非发绀患儿血红蛋白<85 g/L；输注血小板指征：血小板计数<50×109/L；输冰冻血浆指征：活化部分凝血酶时间>48 s或凝血酶原时间>21 s。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数或百分百表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿不同时间点血红蛋白水平、血小板计数及INR比较 术前两组患儿的血红蛋白水平、血小板计数、INR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后24 h，两组血红蛋白水平、血小板计数均较术前下降，而INR较术前升高，而氨甲环酸组血红蛋白水平、血小板计数均高于对照组，INR低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿不同时间点血红蛋白水平、血小板计数及INR比较(x±s )

组别nINR术前术后24 ht值P值氨甲环酸组1011.24±0.191.47±0.31-6.375<0.001对照组771.27±0.261.65±0.33-7.939<0.001 t值0.8543.732P值0.393<0.001

2.2 两组患儿其他观察指标比较 两组患儿的血小板输注量、术后并发症发生率、二次开胸率、围手术期病死率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；氨甲环酸组患儿术后总引流量、红细胞悬液输注量及血浆输注量均少于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿其他观察指标比较

注：*为采用Fisher确切概率法分析。

3 讨 论

出血是小儿体外循环术后常见且严重的并发症之一。体外循环时，一方面既有心肺转流的机械性损伤，亦有缺血缺氧、酸中毒、微循环障碍所致的化学性损伤，进而导致血液有形成分破坏、红细胞变形能力下降，易于聚集；同时，体外循环过程中红细胞与非生物表面接触，红细胞膜的通透性发生改变，导致细胞膜上大量钙通道开放，大量钙离子内流，使红细胞水钠潴留、细胞肿胀，失去双凹圆盘结构，因而易于被破坏，寿命缩短。另一方面，低温、肝素-鱼精蛋白复合物可激活内源性凝血系统，消耗大量凝血因子并释放大量纤溶酶，导致纤溶亢进，使血小板破坏增加，导致血小板数量减少、功能减退[5]。多因素的共同作用导致此类患儿术中出血量、术后引流量增多，输血量增加，严重者需二次开胸止血，加重了患儿和家属的心理负担以及家庭经济负担。因此，如何减少对血液有形成分的破坏，减轻患者心脏术后的凝血功能障碍，是体外循环心内直视手术亟待解决的问题。

输注成品血液制品虽然方便快捷，但存在感染、过敏等风险，且不符合成本效益，临床上大量使用血液制品是不可行的，这使得血液保护受到越来越多的关注。抑肽酶具有明显的保护血小板功能及抑制纤溶系统的作用，但因具有严重的肾功能衰竭等副作用而被淘汰[6]。氨甲环酸是新一代人工合成的抗纤溶药物，具有类似赖氨酸的化学结构，可以竞争性地结合纤溶酶原和纤溶酶的赖氨酸结合位点，使纤溶酶不能和纤维蛋白或纤维蛋白原结合，进而抑制纤维蛋白的分解；同时其可减轻低温下纤溶酶对血小板膜糖蛋白16受体的降解作用，保护血小板二磷酸腺苷，减少血小板损伤的发生，从而发挥保护血小板的作用[7]。相关研究显示，氨甲环酸能明显减少手术出血量和输血量[8-9]。因此，成人体外循环手术前使用氨甲环酸已得到多数学者支持[10-11]。但对于小儿患者，关于术前是否使用氨甲环酸以及使用剂量、最佳时期，目前尚无统一标准。

本研究结果显示，术后24 h，两组血红蛋白水平和血小板计数均较术前下降，但氨甲环酸组血红蛋白水平和血小板计数均高于对照组(均P<0.05)，说明氨甲环酸能减少血小板、血红蛋白的破坏，起到血液保护的作用。INR反映血液凝固时间，INR比值越高，说明血液越不容易凝固，如果INR超过一定值，可能造成无法控制的出血风险。有研究表明，INR≥3.0者的出血风险是INR<3.0者的3.7倍，因此，建议体外循环术后患者的INR控制在3.0以内[7]。本研究中，虽然两组患儿术后INR均升高，但氨甲环酸组患儿术后的INR低于对照组(P<0.05)，这提示使用氨甲环酸有利于先天性心脏病患儿体外循环术后凝血功能的恢复。此外，氨甲环酸组患儿术后总引流量、血浆输注量及红细胞悬液输注量均少于对照组(均P<0.05)，说明氨甲环酸能减少先天性心脏病患儿体外循环术后出血量及输血量，而这与其明确的血液保护作用有关。两组患儿因术后出血而二次开胸手术发生率差异无统计学意义(P>0.05)，与部分研究结果不一致[12]，但氨甲环酸组无一例二次开胸止血，而对照组有2例，结果无统计学意义的原因可能是因为样本量太小，需后期进一步研究。

虽然氨甲环酸已被证实具有血液保护作用，但其最佳给药方式及剂量尚无一致意见。有学者推荐小儿氨甲环酸使用剂量为：麻醉诱导前给予10 mg/kg的负荷剂量，体外循环开始时使用10 mg/kg，鱼精蛋白中和肝素时再使用10 mg/kg[13]。此种给药方法可有效地减少出血，但步骤相对烦琐。本研究中，笔者根据氨甲环酸的代谢特点进行优化给药。氨甲环酸的半衰期为80 min左右，给药后1 h达到最高血药浓度，分布容积大，药物代谢缓慢，在体内停留时间长，因此体外循环过程中不必重复给药；氨甲环酸在体内浓度达到10 mg/L即能抑制纤溶酶的活性，阻止正常人的纤维蛋白溶解，且止血效果不随药物浓度的增加而加强[14]。齐娟等[15]比较了不同剂量氨甲环酸对体外循环瓣膜置换术患者的血液保护效果，发现大剂量组[20 mg/(kg·h)]与小剂量组[10 mg/(kg·h)]的术后引流量及输血量均低于未使用氨甲环酸组，但两组间差异无统计学意义，这提示小剂量的氨甲环酸即可在体外循环瓣膜置换术中发挥较好的血液保护作用。先心病手术时间基本需要2～5 h，若按照负荷剂量20 mg/kg，再以10 mg/kg·h的剂量维持，或按照20 mg/kg·h的剂量使用氨甲环酸，可能导致总量偏大。因此，笔者选择在麻醉诱导后单次给予25 mg/kg的小剂量，麻醉及体外循环过程均不再追加使用，结果表明小剂量氨甲环酸即可起到较好的血液保护效果。

综上所述，氨甲环酸对体外循环先天性心脏病手术患儿具有良好的血液保护作用，术前使用小剂量的氨甲环酸即可达到减少术中出血量、术后输血量和防止凝血功能紊乱的效果，同时可避免大剂量给药可能导致的并发症及不良反应，值得临床推广。