DVD与VTD方案治疗难治性多发性骨髓瘤的有效性与安全性对比

雷 秦 王 娟 许世娟

难治性多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为浆细胞恶性增殖性肿瘤，占血液系统恶性肿瘤的10%[1-2]。该病很难治愈，常侵犯全身多处骨组织，确诊时的中位年龄多为70岁左右，整体中位生存期约为3年[3]。该病临床表现主要是由单克隆浆细胞驱动所引起的终末器官损伤，主要包括高钙血症、贫血、肾功能损害、骨骼疾病等[4-5]。MM治疗方法比较多，包括化疗、造血干细胞移植等，但90%左右的MM患者最终都将进入难治阶段，需要再次进行治疗[6-7]。有研究称难治性MM患者随着其年龄增长治疗疗效逐渐降低，加之脏器功能衰退、合并症增多、分子生物学变化比例增高、耐药性以及不良细胞遗传等原因，导致其预后更差[8]。VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)为难治性MM的传统治疗方法，硼替佐米可通过抑制核因子κB的活性，降低炎症因子的表达，逆转骨髓瘤细胞对糖皮质激素的耐药，诱导骨髓瘤细胞凋亡，但是长期应用的效果不佳[9-10]。DVD(脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松)方案中的脂质体多柔比星是一种新型蒽环类药物，与传统化疗药物相比具有更强的抗肿瘤活性[11]。本文具体对比了DVD与VTD方案治疗难治性MM有效性与安全性，以促进临床选择更加合理的治疗方法。现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象为2011年1月至2018年1月于我院治疗的120例难治性MM患者，纳入标准：医院伦理委员会批准了此次研究；年龄40～80岁；符合难治性MM的诊断标准；复发患者；治疗期间依从性佳，临床资料完整；患者肝肾功能、心功能能耐受化疗。排除标准：资料不全的患者；妊娠与哺乳期妇女；入院前1个月内有化疗史。根据治疗方法的不同分为观察组65例与对照组55例，2组患者的性别、年龄、DS分期、临床分型、体重指数、病程等对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料对比

1.2 治疗方法

对照组：给予VTD 方案治疗，硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20～40 mg/d，第1～4天；沙利度胺100～200 mg/d，第1～14天。

观察组：给予DVD方案治疗，脂质体多柔比星40 mg/m2，静脉滴注，第1天；地塞米松40 mg/d，静脉或口服，第1～4天；长春新碱1.4 mg/m2，静脉注射，第1天。

每28 天为1个疗程，2组都治疗完成观察4个疗程。

1.3 观察指标

(1)疗效评价标准分为部分缓解(very good partial response,VGPR)、完全缓解(CR)、未缓解(NR)，总有效为VGPR+CR。(2)记录2组治疗期间的不良反应情况，根据美国国立癌症研究院发布的常见不良反应事件评价标准进行判定。(3)在治疗前后测定患者的血IgG与IgA含量。(4)随访至2019年2月，记录2组的无进展生存期和总生存期，前者从第1次给予治疗的日期到疾病进展或死亡的日期，后者是从诊断日期到任何原因导致的死亡日期。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.00软件进行统计学分析，用均数±标准差表示计量资料符合正态分布，计数资料用率(%)表示，计量数据两量比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；生存分析用Kaplan-Meier法与Log-rank检验，检验水准为α=0.05，以P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率对比

治疗后观察组的总有效率为92.3%(60/65)，显著高于对照组的72.7%(40/55)，差异有统计学意义(χ2=8.224，P=0.004)。见表2。

表2 2组治疗总有效率对比/例

2.2 不良反应情况对比

2组治疗期间的不良反应主要为骨髓抑制、心脏毒性、消化道反应、肝功能异常等，发生程度与发生率对比差异都无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应发生情况对比(1级/2级/3级/4级，例)

2.3 IgG与IgA变化对比

2组治疗后的血IgG与IgA值都显著低于治疗前，但观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后IgG与IgA变化对比

2.4 生存情况对比

随访至2019年2月，观察组的无进展生存期和总生存期都显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组生存情况对比月)

3 讨论

难治性MM是一种单克隆的浆细胞异常增生的恶性血液系统肿瘤，有流行病学调查显示65～70岁是其高发年龄，且随年龄增长发病率逐渐上升[12]。随着对MM发病机制的更深一步研究和认识，很多治疗药物与方法开始广泛在该病上进行临床研究，显著提高了患者生存率。VAD为该病的传统治疗方法，其中代表性药物为硼替佐米，可选择性、特异性地抑制哺乳动物细胞中蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，抑制患者骨髓内皮细胞生长及新生血管形成，促使骨髓瘤细胞凋亡[13]。但是该方案需96 h连续输注，对于患者治疗依从性要求很高，加之需要大剂量糖皮质激素辅助治疗，可能会影响患者的预后。DVD方案是以脂质体多柔比星代替多柔比星，同时减少糖皮质激素的剂量[14-15]。

脂质体多柔比星是以脂质体作为载体包埋普通多柔比星的新剂药物，其能增加对肿瘤细胞的靶向作用，避免在体内运转过程中过早失活，延长药物的半衰期，促进药物透过血脑屏障、血睾屏障[16]。本研究显示治疗后观察组的总有效率为92.3%，显著高于对照组72.7%；随访至今，观察组的无进展生存期和总生存期都显著高于对照组(P<0.05)，表明DVD方案的应用能提高治疗效果，延长患者的生存时间。当前也有研究显示多柔比星由普通注射剂改为脂质体制剂后，其清除率显著降低[17]；并且小剂量多柔比星与大剂量多柔比星治疗效果无显著差异，但低剂量的多柔比星MM患者更易耐受[18]。

硼替佐米能够选择性杀灭MM细胞，但是存在比较多的不良反应[19]。DVD方案中一些药物也有一定的不良反应，不过脂质体载药后显著减少药物与细胞膜的结合，减轻了对功能细胞的直接损害，特别是对骨髓和心肌的毒性，可减轻膜受损，从而避免不良反应的发生[20]。本研究显示2组治疗期间的不良反应主要为骨髓抑制、心脏毒性、消化道反应、肝功能异常等，发生程度与发生率对比差异都无统计学意义，特别是观察组中虽然加入了脂质体多柔比星，但患者骨髓抑制程度与发生率并没有显著增加，显示了该方法的安全性。

MM是一种当前不能够治愈的浆细胞恶性增殖性疾病，免疫力下降为其主要临床特征[21]。并且该病是一个治疗周期较长的疾病，治疗过程中须充分考虑患者的总体情况来制订合理可行的方案[22]。本研究显示2组治疗后的血IgG与IgA值都显著低于治疗前，但观察组高于对照组，并且DVD方案的化疗输注时间短，同时减少了糖皮质激素的剂量，能促进机体免疫功能的恢复[23-24]。不过本研究依然缺乏大样本的临床对照实验，仍需在今后进一步研究证实。

总之，相对于VDT方案，DVD方案治疗难治性MM具有更好的治疗效果，能够促进患者的免疫功能恢复，延长患者的生存时间，且不会增加不良反应的发生。