淋巴瘤化疗后肺部侵袭性真菌感染的临床分析

郑珊珊 郭 智 陈丽娜 刘玄勇 陈丽萍

淋巴瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，按病理类型可分为非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。部分患者在治疗过程中可合并侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，其中肺部侵袭性真菌感染(invasive pulmonary fungal infection，IPFI)最常见，且发病率有逐年升高的趋势[1]。该病临床表现缺乏特征性，进展快，早期确诊困难，而延误治疗会增加病死率。本研究回顾性分析我院淋巴瘤患者化疗后肺部侵袭性真菌感染的临床资料，探讨其临床特点，以提高对本病的认识，及早开始经验性抗真菌治疗，以降低IPFI的病死率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年10月至2018年10月我院血液淋巴瘤科收治的淋巴瘤患者的病例资料，所有患者经淋巴结或组织活检、影像学、骨髓细胞形态学、流式细胞免疫分型及分子生物学等检查明确诊断。共有24例患者化疗后出现肺部侵袭性真菌感染，男性14例，女性10例，年龄22～80岁，平均年龄(51.6±6.9)岁。非霍奇金淋巴瘤20例，其中包括：弥漫大B细胞淋巴瘤8例，套细胞淋巴瘤3例，滤泡细胞淋巴瘤2例，结外粘膜相关B细胞淋巴瘤2例，结外N/KT细胞淋巴瘤2例，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤1例，外周T细胞淋巴瘤1例，Burkitt淋巴瘤1例；霍奇金淋巴瘤4例，其中包括：结节硬化型2例，结节性淋巴细胞为主型1例，富于淋巴细胞型1例。

1.2 观察指标

观察患者的发热、咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、气短、呼吸困难、血氧饱和度、肺部啰音等症状和体征。实验室检查包括：血常规、肝肾功能、电解质、G/GM试验；痰液、肺泡灌洗液、胸腔积液等标本相关真菌感染培养结果。影像学检查包括胸部X线片、高分辨胸部CT等。

1.3 诊断标准

入组患者均参照我国侵袭性真菌感染工作组制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)》诊断与治疗[2]。诊断可分为确诊、临床诊断、拟诊3个级别。患者的临床症状和体征消失、复查肺部影像学显示阴影吸收及病原学检查阴性判定为有效。

2 结果

2.1 IPFI发病情况

在24例诊断IPFI患者中，根据国内指南诊断标准，确诊1例，临床诊断7例，拟诊16例。IPFI在同期住院的所有淋巴瘤患者中的发病率为3.4%(24/689)，87.5%(21/24)IPFI出现于疾病未缓解或诱导化疗期间(包括初治诱导和复发诱导)，12.5%(3/24)出现于疾病缓解或巩固化疗期间。

2.2 危险因素

分析全组患者的危险因素，91.6%(22/24)患者接受过含有糖皮质激素的化疗方案化疗；87.5%(21/24)的患者在出现IPFI前存在粒细胞减少或缺乏；16.7%(4/24)的患者出现粒细胞缺乏时间>7天；75.0%(18/24)的患者出现IPFI前曾经使用广谱抗生素时间≥96 h；12.5%(3/24)的患者既往有真菌感染史；8.3%(2/24)的患者使用免疫抑制剂治疗；4.1%(1/24)患者接受过异基因造血干细胞移植治疗。其他在非血液病/肿瘤患者中IPFI的常见危险因素，如大手术、基础肺部疾病、中心静脉置管、糖尿病等在本研究中发生概率均较低，分别为0、0、1和1例。

2.3 实验室检查

24例患者中GM试验阳性16例，G试验阳性12例，G/GM均阳性6例。血培养阳性1例，为白色念珠菌；支气管肺泡灌洗液阳性3例，其中2例检出曲霉菌，1例检出曲霉菌+铜绿假单胞菌；痰涂片病原学检查阳性5例，其中3例为曲霉菌，1例为曲霉菌+产气肠杆菌，1例为光滑假丝酵母菌+肺炎克雷伯菌+产超广谱β内酰胺酶肠杆菌(表1)。

表1 病原菌的分布及构成比

2.4 症状和体征

所有患者均出现过血氧饱和度下降(SPO2<95%)；87.5%(21/24)的患者出现发热；83.3%(20/24)的患者出现咳嗽、咳痰，8.3%(2/24)的患者出现痰中带血丝；29.1%(7/24)的患者出现胸闷呼吸困难；4.1%(1/24)的患者出现胸痛；66.7%(16/24)的患者查体肺部可闻及啰音。

2.5 影像学特征

24例患者均进行高分辨率胸部CT检查。CT影像总体具有以下特点：以双肺受累、斑片状密度增高影、结节影多见。早期可累及单侧肺部，短期内病灶迅速扩大或累及单侧或双肺的多个部位。同一病例可同时存在结节影、斑片影、条索影、空洞及实变，部分病例有胸腔积液。共有4例患者胸部CT可见晕轮征、新月征等相对较为特征性的表现。另有4例患者感染早期胸部CT表现为双肺弥漫性磨玻璃样改变。

2.6 治疗和预后

24例患者中有22例首选伏立康唑注射液治疗(第1天“400 mg Q12h ivgtt”，第2天及以后“200 mg Q12h ivgtt”)，治疗1周后评估病情。1例因病情进展迅速，在开始抗真菌治疗的第4天死亡；15例临床症状和体征减轻，继续该药治疗至痊愈，总疗程为(16±4)天。其余6 例因病情未控制更换或联合其他抗真菌药物，分别为4例加用两性霉素B，其中2例痊愈，分别在加用后第10天和第14天停止抗真菌治疗。其余2例病情仍不能有效控制，分别在加用后的第5天和第12天死亡；1例更换为卡泊芬净，治疗10天后痊愈；1例同时加用复方磺胺甲噁唑和卡泊芬净，治疗2周后痊愈。1例首选两性霉素B，治疗2周后痊愈。1例临床考虑为卡氏肺孢子虫肺炎，首选复方磺胺甲噁唑+卡泊芬净，治疗3天后临床症状和体征继续加重，加用伏立康唑注射液，12天后治疗无效死亡。总体有效率为83.3%，死亡 4例，病死率16.7%。本研究中有4例患者感染早期胸部CT出现了双肺弥漫性磨玻璃样改变，经积极抗真菌治疗后，磨玻璃影消失(图1,图2)。

图1 早期胸部CT

图2 伏立康唑抗真菌治疗2周后胸部CT

3 讨论

侵袭性真菌感染系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病，其中肺部最容易受累。肺部侵袭性真菌感染往往无特殊临床表现，早期诊断困难，而此期控制真菌感染尤为重要，成功与否直接关系着患者的预后。近年来，随着诊断和治疗方法的进展，如免疫抑制剂的应用、高强度化疗、造血干细胞移植等，淋巴瘤患者的生存期逐渐延长，但肺部侵袭性真菌感染的发生率也逐年升高，已成为患者死亡的重要原因之一[3]。相关研究报告[4]非霍奇金淋巴瘤患者化疗后IPFI的发病率为1.6%，霍奇金淋巴瘤患者化疗后IPFI的发病率为3.3%，而国外早年的研究数据显示其发病率<2%[5]。本研究中淋巴瘤患者化疗后IPFI的发病率为3.4%，略高于以往的报道，可能与我院为肿瘤专科医院，复发难治型患者所占比例较高有关。有研究表明疾病未缓解(包括复发)的患者化疗后更易出现侵袭性真菌感染[6]。

肺部侵袭性真菌感染的早期诊断困难。首先，临床表现没有特征性，尤其是对于免疫抑制的患者，因免疫炎症反应机制的抑制，可能不会出现咳嗽咳痰等肺炎的症状，发热、疲乏或劳力性呼吸困难可能成为唯一的临床表现[7]；此外，真菌培养速度慢、阳性率低，而阳性结果亦不能确立是定植、侵袭还是污染[8]。确诊需要病原菌培养阳性或病理组织学找到真菌。恶性血液病并发肺部感染的患者一般病情危重，无法耐受有创操作，而且其多伴有严重粒细胞缺乏、血小板减少，有创操作可能加重感染或引起严重出血，较难得到组织病理学证据。这都为IPFI的诊断带来较大困难[9]。但是该病进展快，病死率高，为了最大限度的降低该病的死亡率，早期给予正确的治疗，目前国内外均推荐分层诊治，在没有获得准确的组织病理学和病原学证据前，也可进行经验性治疗[10]。国内外均有学者指出，对于高危患者，利用肺部特征性影像学改变，结合特异性G/GM试验阳性即可进行临床确诊，这样选择经验性抢先抗真菌治疗对患者有益且有效，也可以及时终止此前无效抗细菌治疗的不良后果[11]。本研究24例患者中确诊1例，临床诊断7例，拟诊16例，拟诊率达66.7%。在拟诊患者中，虽然没有病原学证据，但给予诊断驱动治疗后，大部分患者感染症状明显好转，影像学显示肺部病灶明显缩小，支持真菌感染的诊断。值得注意的是，本研究中所有患者在发病早期均出现血氧饱和度下降(SpO2<95%)，提示血氧饱和度监测有助于肺部真菌感染的早期诊断[12]。

高分辨CT(HRCT)检查具有重要临床诊断意义。肺部侵袭性真菌感染的胸部CT表现复杂多样，随着致病菌、宿主状态、感染时间的不同而不同。主要表现为结节状病变及斑片影，有时可见晕轮征、新月征等相对较为特征性的表现，但发生率不高。疾病早期可呈现非特征性改变，如支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、树芽征和毛玻璃样改变等表现。有研究表明磨玻璃影对肺部侵袭性真菌感染的早期诊断意义重大，为曲霉菌气道侵袭的特征性表现。念珠菌和曲霉菌是恶性血液病患者侵袭真菌感染最常见致病菌。美国的最新研究发现，血液病/造血干细胞移植患者侵袭性真菌感染以曲霉菌多见，血液病化疗患者侵袭性真菌感染的病原菌以念珠菌为主[13]，本研究中的淋巴瘤患者化疗后肺部侵袭性真菌感染的病原菌以曲霉菌多见，占77.7%，可能与本院为新建医院，周围有建筑工地及华南地区高热潮湿，空气中曲霉菌浓度较高有关。值得注意的是，本研究9例检出真菌的患者中竟有3例出现细菌和真菌的混合感染，其中2例虽然积极联合抗真菌及细菌治疗，仍不能有效遏制病情进展，最终死亡。Kim等[14]研究发现，尽管混合感染早期应用抗真菌药物，仍不能有效清除病原体，病情迅速复杂化，病死率明显增高，在一项219例经病原学证实肺部感染的血液系统恶性肿瘤患者中，有45例(20.5%)患者出现两种或两种以上病原菌感染，以包含曲霉菌的混合感染多见，这些患者症状重，进展快，病死率高达49%，恶性血液系统疾病是混合感染的危险因素之一，因此血液科的临床医生应给予重视。

IPFI治疗常用药物有三唑类、棘白菌素类、多烯类。在具体选择时，我们首先参照《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病治疗指南》选择相应的治疗药物，再根据病原菌、药物敏感性试验、病情严重程度及患者经济能力等来确定个体化治疗方案。伏立康唑属第二代三唑类抗真菌药，通过抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成而发挥抗菌作用，对假丝酵母菌属、曲霉菌属及隐球酵母菌属等均有较强的抗菌作用。与其他抗真菌药物相比，具有生物利用度高、肝肾功能损伤小、安全性高、患者耐受性较好等优势。且从经济角度考虑也具有高成本效益比的优点。两性霉素B虽广谱高效，但其严重的不良反应导致多数患者不能耐受，限制了其广泛应用。因此，本研究中91.2%(22/24)的患者首先伏立康唑注射液治疗。当效果不佳时再改用或联合其他不同机制的抗真菌药物。总有效率为83.3%，死亡4例，病死率16.7%。死亡患者多为高龄、疾病进展或混合感染的患者，感染难以控制，发展为感染性休克、多器官功能衰竭。本研究中无因严重不良反应重而影响抗真菌治疗的患者。

综上所述，IPFI在淋巴瘤患者中发病率较高，无特殊临床表现，早期诊断较困难，病情进展快，病死率较高，临床医生应提高对本病的认识，早期正确的采取抗真菌治疗，降低病死率，改善预后。对于重度免疫抑制患者，抗真菌治疗效果不佳时，需考虑多种病原菌感染的可能。