新生儿持续性肺动脉高压的危险因素分析*

杨勇， 阮敏仪， 苏锦珍， 谢伊玲， 李敏许

东莞市妇幼保健院新生儿科(广东东莞 523000)

新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是指出生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环压，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍，而引起卵圆孔和(或)动脉导管水平血液的右向左分流或双向分流，临床可出现严重低氧血症、呼吸急促等症状[1]。据资料显示，PPHN的发生率约1.9‰(0.4‰～6.8‰)，病死率波动于4%～33%[2]。新生儿呼吸衰竭中伴有不同程度的肺动脉高压者占10%[3]，即便现代医学技术的进步，中度至重度肺动脉高压的病死率高达8%～10%，且对神经系统发育影响较大[4-5]。PPHN的治疗目前主要是保证最佳的肺容量、心脏支持、肺血管扩张及体外膜肺氧合(ECMO)治疗[6]，但尚无绝对有效的治疗方法。因而PPHN的防治尤为重要。PPHN常见病因包括宫内慢性缺氧或围生期窒息、胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome,MAS)、肺实质病变、肺发育异常(如先天性膈疝)、严重感染、先天性心脏病、母孕期使用非甾体类抗感染药物、孕晚期产妇使用抗抑郁药，低体温、低血糖等因素[7-8]。国内外学者对此的研究结果不尽相同，故本研究旨在探讨PPHN的危险因素，为临床防治PPHN提供参考及提供临床流行病学的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月至2019年6月东莞市妇幼保健院诊断为PPHN的新生儿117例作为肺动脉高压组(PPHN组)，根据1∶1配对原则筛选同期住院期间胎龄无显著差异、无PPHN的117例新生儿作为对照组，回顾性分析、比较两组新生儿的性别、胎龄、出生体重、产前情况(胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、前置胎盘、胎盘早剥、子痫、妊娠期糖尿病等)、羊水污染、阿氏评分、相关合并症[MAS、呼吸性酸中毒、新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)、宫内感染、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)新生儿窒息等]。

1.2 PPHN诊断标准 (1)动脉氧分压<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持续低氧血症，头罩吸氧或持续呼吸道正压吸入1 000 mL/L氧气5～10 min发绀无改善；(2)在适当通气下，新生儿早期出现严重发绀、低氧血症，胸片病变与低氧血症及症状和体征不平行，并排除发绀型先天性心脏病者；(3)超声心动图通过测量三尖瓣返流压差，估测肺动脉收缩压>30 mmHg；(4)超声心动图显示经动脉导管和(或)卵圆孔存在右向左分流[1]。

2 结果

2.1 两组基本情况及产前情况单因素分析 PPHN组与对照组胎龄、出生体重、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。PPHN组早产儿70例，足月儿47例，最小胎龄为25周；对照组早产儿70例，足月儿47例，最小胎龄为25周。两组产前情况包括妊娠期糖尿病、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、前置胎盘、胎盘早剥、子痫的差异均无统计学意义(P>0.05)。两组分娩方式、阿氏评分(1、5、10 min)、宫内感染、羊水污染差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1～3。

项目例数胎龄(月)出生体重(kg)阿氏评分(分)分娩方式[例(%)]1 min5 min10 min剖宫产顺产PPHN组11734.43±4.282.30±0.908.08±2.409.03±1.579.34±1.2381(69.2)36(30.8)对照组11734.41±4.262.28±0.919.51±1.479.76±0.859.89±0.4751(43.6)66(56.4)t值0.0310.166-5.516-4.463-4.46315.642P值0.9760.8680.0000.0000.0000.000

表2 两组性别、高龄产妇、双或多胎、宫内生长受限、妊娠期糖尿病、宫内感染比较 例(%)

表3 两组产前情况比较 例(%)

注：*：采用Fisher′s确切概率法

2.2 两组合并症单因素分析 PPHN组与对照组在相关合并症包括PDA、MAS、新生儿肺炎、呼吸性酸中毒、RDS、新生儿窒息差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 两组合并症单因素分析 例(%)

2.3 多因素分析 差异有统计学意义的单因素进入多因素分析显示，剖宫产、MAS新生儿呼吸性酸中毒、RDS、PDA为PPHN的危险因素(表5)。

表5 新生儿持续性肺动脉高压的多因素分析

2.4 临床结局 PPHN组15例新生儿死亡或放弃治疗，其中3例明确诊断死亡，放弃治疗或自动出院12例。

3 讨论

新生儿PPHN是引起新生儿病死率增加及住院时间延长的主要疾病之一。PPHN常见病因很多，包括遗传因素及多种非遗传因素[7-9]。国内外学者对PPHN危险因素进行分析，结果不尽相同。李晓艳等[10]发现感染性肺炎、新生儿窒息、先天性心脏病、性别、宫内窘迫、混合性酸中毒、出生体重均为PPHN的主要危险因素。陈小慧[11]认为宫内发育迟缓、孕期使用非甾体类抗感染药物或5-羟色胺再吸收抑制剂类药物、遗传因素等为PPHN的高危因素。新生儿PPHN多发生于男性足月儿，肺部病变和围生期窒息缺氧为最常见原因[12]。杜岚岚等[13]研究认为吸入性肺炎或MAS、湿肺、RDS、窒息、新生儿败血症、孕母孕周>42周、孕母妊娠高血压及剖宫产均是新生儿发生PPHN的危险因素。齐宇洁等[14]发现新生儿窒息复苏后酸中毒、低体温、低血压、低血糖为发生PPHN的主要危险因素，这与其他学者[15-17]的研究结果相似。以上相关因素所致病理改变均可出现肺小血管痉挛、肺小动脉肌层增生、肺血管截面积减少及肺静脉高压表现[18]。

本研究PPHN组与对照组基础资料包括胎龄、出生体重及性别差异无统计学意义(P>0.05)，即排除相关因胎龄及出生体重、性别方面引起的偏倚。单因素分析显示，羊水污染、剖宫产、呼吸性酸中毒及新生儿RDS等其他并发症是PPHN的危险因素。羊水污染多数由于胎儿宫内发生窘迫或感染而导致羊水受胎粪污染，生后发生呼吸窘迫的几率更高，另外，炎症感染导致宫内感染也可引起肺血管痉挛。本研究中羊水污染及宫内感染进入多因素后未显示为独立危险因素，这可能是由于其他因素的作用更加显著或样本例数的不足。既往认为，足月儿或过期产儿更易发生PPHN，新生儿呼吸衰竭中有10%左右与此病相关[19]，而本研究中PPHN更多集中于早产儿，其中最小的胎龄为25周，这可能与近年来新生儿相关救治技术的提升，超未成熟儿及超低出生体重儿的救治成功率提升，且本院为东莞市危重症孕产妇定点医院，这也提示早产儿PPHN的发生不容忽视。

本研究中新生儿RDS为PPHN的独立危险因素。新生儿RDS多发生于早产儿，尤其是早期早产儿或超未成熟儿，多数由肺表面活性物质缺乏导致肺部发育不成熟、炎症等因素所致，最终导致肺血管痉挛甚至诱发PPHN[20-22]，其中宫内生长受限及胎膜早破时间长的早产儿发生PPHN的几率更高[22]。生产方式为剖宫产是PPHN的危险因素，这可能是由于新生儿未经过产道充分挤压，肺部液体排出不足，导致进一步出现酸中毒或呼吸窘迫引起，这与相关研究[13，23-24]结果是相似的，且剖宫产可引起内源性肺血管扩张剂生成受限及产生较少的保护性血管抗氧化剂，且伴随内皮素-1的生成的增加，发生新生儿RDS进而引起PPHN的概率更高[25]。呼吸性酸中毒主要由多种因素导致二氧化碳潴留，进而引起肺小血管痉挛从而导致PPHN。既往认为PPHN易发生于MAS足月儿，这可能是由于胎粪吸入阻塞气道甚至引起炎症渗出导致肺血管痉挛引起，本研究中MAS也是PPHN的独立危险因素之一。在本研究中，PDA也是PPHN的危险因素之一，这主要是由于右向左分流导致肺血流增加，肺血管压力增加导致PPHN的发生，但该因素存在一定的偏倚，因临床医生完善心脏彩超时间存在差异，因而需要更多的样本量去证实。

本研究中新生儿肺炎等未进入危险因素，可能是由于其他因素的干扰或者由于样本量不够大的原因所致。新生儿窒息因素未能进入独立危险因素，这可能是由于本研究病例中大部分病例为早产儿，同时可能是由于产房管理技术的提升，足月儿及早产儿发生窒息的几率较前降低，且多数为轻度窒息，其他因素相对而言对PPHN的影响更大。

综上所述，对存在高危因素的新生儿应加强监测、及早发现、及早诊断及治疗，降低PPHN病死率及相关并发症的发生率。