基线18F-FDG PET/CT 在转移性恶性黑色素瘤患者预后评估中的价值

来瑞鹤 蒋冲 滕月 孙一文 李爱 梅

南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科 210008

恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一种少见的、恶性程度极高的肿瘤，其发病率仅占皮肤恶性肿瘤的3%，但病死率却高达65%[1]。MM 在西方人群中发病率较高，在中国、韩国、日本等亚洲国家较少见，但近40 年来，亚洲人的发病率也呈稳定增长趋势[2]。约1/3 的患者会出现局部复发或转移的风险[3]，美国癌症联合委员会（AJCC）黑色素瘤分期数据库的统计结果显示，Ⅳ期患者的5 年生存率仅为15%～20%[4]。因此，早期预测疾病的转归并采取积极有效的治疗迫在眉睫。

全身18F-FDG PET/CT 是评估肿瘤葡萄糖代谢和增殖最常用的功能成像方法。转移性MM 可能累及身体任何远离原发病变的器官，因此局部成像不能对疾病进行全方位地评估。已有研究结果证实，18F-FDG PET/CT 在检测黑色素瘤局部复发和隐匿性远处转移、预后和对治疗的影响等方面的诊断准确率均优于CT[5-7]。

SUV 已成为评估患者葡萄糖代谢水平的常用指标。大多数肿瘤的18F-FDG PET/CT 研究都使用SUVmax单一指标评估肿瘤的代谢情况[8-9]。然而，SUVmax仅代表肿瘤最活跃的部分，不能反映肿瘤的整体代谢情况。Biehl 等[10]和Larson 等[11]已提出采用肿瘤代谢体积（metabolic tumour volume，MTV）和病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）克服SUVmax的局限性。目前，全身MTV 和全身TLG 对转移性MM 患者预后的研究报道较少。本研究旨在评估基线18F-FDG PET/CT 的代谢参数在预测转移性MM 患者预后中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011 年8 月至2018 年12 月经南京大学医学院附属鼓楼医院病理确诊的47 例转移性MM 患者的临床资料，其中男性20 例、女性27例，中位年龄59（23～86）岁。对所有患者的临床数据，包括性别、年龄、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、原发灶部位、转移灶部位、淋巴结转移情况、美国癌症联合委员会（AJCC）第8 版[4]TNM 分期及M 分期和治疗方式等进行回顾性研究。纳入标准：经病理确诊的MM患者。排除标准：（1）治疗后失访；（2）临床资料不全；（3）无可测量病灶；（4）未进行任何治疗。

1.2 治疗方法

对所有患者行化疗、免疫或靶向治疗。单纯化疗者15 例，化疗方案为安罗替尼+替莫唑胺+顺铂或替莫唑胺+顺铂；单纯免疫治疗者13 例，其中大剂量干扰素治疗12 例、帕博利珠单抗治疗1 例；单纯靶向治疗者1 例，治疗方案为达拉非尼口服治疗；联合治疗者18 例，治疗方案为化疗+靶向或免疫治疗。在随访期间，通过影像学检查判断疾病是否进展，并对可疑病变进行活检。

1.3 随访

随访时间为0.5～53.6 个月，中位随访时间为15 个月。随访期间，17 例患者病死，其中2 例（11.8%）患者在随访开始6 个月内病死（1 例0.5 个月后病死，另1 例0.7 个月后病死）；其他患者的随访时间均超过6 个月。选择黑色素瘤特异性生存期（melanoma-specific survival，MSS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）作为随访的终点。患者的随访期定义为从18F-FDG PET/CT 成像到最后1 次临床回顾的时间；MSS 定义为从18F-FDG PET/CT 成像到病死的时间；PFS 定义为从18F-FDG PET/CT 成像到疾病进展或病死的时间。

1.4 PET/CT 检查

所有患者检查前均禁食6 h 以上，注射药物前空腹血糖≤10.0 mmol/L，按5.18×106Bq/kg 静脉注射18F-FDG（江原安迪科公司生产，放射化学纯度＞95%）。1 h 后开始采集全身图像，扫描仪为荷兰Philips 公司生产的 GEMINI GXL PET/CT 仪。先行CT 定位扫描，扫描参数：管电压120 kV、管电流120 mA、层厚5.0 mm、间隔5.0 mm。然后行PET扫描，采用三维采集模式，脑部扫描范围自颅顶至下颌骨平面，采集时间为4 min/床位；身体扫描范围自颅底至股骨中下段，共8～9 个床位（双上肢立正姿势放置于大腿两侧或平行抱于胸前），双下肢扫描范围自股骨中下段至足底，共7～8 个床位，采集时间为1.2 min/床位。应用CT 数据进行衰减校正，迭代法重建最终获得横断面、矢状面、冠状面的CT、PET 及PET/CT 融合图像。所有患者均于检查前签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.5 图像分析

PET/CT 图像由2 位有PET/CT 诊断经验的主治及以上职称的核医学医师独立阅片，意见不一致时协商取得一致。在MEDEX 工作站对病灶进行勾画，以SUV＞40% SUVmax的体素边界作为临界值[12]，勾画出每个病灶的MTV，每个病灶的MTV之和为全身MTV。TLG 为ROI 内的平均标准化摄取值（SUVmean）与MTV 的乘积，勾画后由系统自动得出结果，每个病灶的TLG 之和为全身TLG。利用ROC 曲线进行分析，计算SUVmax、全身MTV、全身TLG 的最佳临界值。

1.6 分组

在MSS 和PFS 生存分析中分别以SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的最佳临界值为界，将患者分为6 组：SUVmax≤临界值组和＞临界值组、全身MTV≤临界值组和＞临界值组、全身TLG≤临界值组和＞临界值组。

1.7 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计学分析。定性资料采用率表示。采用Kaplan-Meier 法及Log-rank 检验预测2 组间MSS 和PFS 的差异。采用单因素分析法评估PET 参数和临床变量的预后意义。采用Cox 比例风险模型分析PET 参数是否为MSS 和PFS 的独立预后危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

47 例MM 患者中，13 例（27.7%）的血清LDH水平≥245 U/L（正常范围109～245 U/L）；39 例（83.0%）的肿瘤原发部位为四肢，7 例（14.9%）的肿瘤原发部位非四肢，1 例（2.1%）的肿瘤原发部位不明；40 例（85.1%）伴有淋巴结转移。M 分期结果：M0期20 例（42.6%）、M1 期27 例（57.4%）（M1a 期12 例、M1c 期13 例、M1d 期2 例）。TNM 分期结果：Ⅲ期20 例（42.6%）、Ⅳ期27 例（57.4%）。随访结果：22 例（46.8%）病情进展、17 例（36.2%）病死。

2.2 生存分析

ROC 曲线分析结果：SUVmax、全身MTV和全身TLG 的最佳临界值分别为10.86、8.12 cm3和91.45（图1）。高于临界值的SUVmax、全身MTV和全身TLG 的患者疾病进展率和病死率均上升，分别为92%、90%、94%和69%、47%、56%。7 例病死患者的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于临界值。

根据ROC 曲线获得的PET 参数的最佳临界值将患者重新分组，分别生成Kaplan-Meier 生存曲线。由图2 可见，通过Log-rank 检验，全身MTV和全身TLG 以最佳临界值为界的2 组患者PFS 的差异均有统计学意义（χ2=5.04、5.02，均P＜0.05）；SUVmax和全身TLG 以最佳临界值为界的2 组患者MSS 的差异均有统计学意义（χ2=10.22、4.38，均P＜0.05）。由表1 可知，SUVmax＞10.86、全身MTV＞8.12 cm3、全身TLG＞91.45 组患者的中位生存时间、1 年和2 年生存率均低于SUVmax≤10.86、全身MTV≤8.12 cm3、全身TLG≤91.45 组。

图 1 预测转移性恶性黑色素瘤PET/CT 参数最佳临界值的ROC 曲线 图中，箭头所示为最佳临界值。PET：正电子发射断层显像术；CT：计算机体层摄影术；ROC：受试者工作特征；SUVmax：最大标准化摄取值；AUC：曲线下面积；CI：可变区间；MTV：肿瘤代谢体积；TLG：病灶糖酵解总量Fig. 1 Receiver operating characteristic curve analysis showed the PET parameters optimal threshold of metastatic malignant melanoma

图 2 47 例转移性恶性黑色素瘤患者PFS、MSS 的Kaplan-Meier 生存曲线 图中，PFS：无进展生存期；MSS：黑色素瘤特异性生存期；SUVmax：最大标准化摄取值；MTV：肿瘤代谢体积；TLG：病灶糖酵解总量Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of progression-free survival and melanoma-specific survival in 47 patients with metastatic malignant melanoma

表 1 18F-FDG PET/CT 参数临界值评估47 例转移性恶性黑色素瘤患者的生存时间和生存率Table 1 Survival time and survival rate evaluated by 18F-FDG PET/CT parameter threshold in 47 patients with metastatic malignant melanoma

应用临床变量（性别、年龄、LDH 水平、原发灶部位、转移灶部位、淋巴结转移、M 分期、TNM 分期、治疗方式）和PET 参数对PFS 和MSS 进行单因素分析，由表2 可知，MSS 的预后危险因素包括LDH≥245 U/L、淋巴结转移、SUVmax＞10.86 和全身TLG＞91.45；PFS 的预后危险因素包括M1 期、全身MTV＞8.12 cm3和全身TLG＞91.45。

将单因素分析有意义的变量进行多因素Cox比例风险模型分析，评估转移性MM 的独立预后危险因素，由表3 可知，MSS 的独立预后危险因素是SUVmax＞10.86（危险比 4.11，95%CI：1.40～11.78，P=0.008）。

3 讨论

黑色素瘤是起源于皮肤黏膜及色素膜黑色素细胞的恶性肿瘤。目前，18F-FDG PET/CT 在MM 中主要用于疾病的诊断、分期和疗效评价[13-14]，对于疾病预后评估的研究较少，且研究方向也局限在原发灶或局部病变[15-16]。由于MM 具有侵袭程度高、极易转移和复发的特点，因此，对MM 的预后及远期生存的准确评估迫在眉睫。在本研究中，我们应用基线PET 参数对MM 的预后进行评估。

本研究中，临床变量（性别、年龄、LDH 水平、原发灶部位、转移灶部位、淋巴结转移、M分期、TNM 分期、治疗方式）的单因素分析表明，LDH 水平、淋巴结转移是MSS 的预后因素，M1分期是PFS 的预后因素。Agarwala 等[17]对1085 名受试者的大型前瞻性研究结果表明，LDH 是转移性MM 的临床预后因素，与我们的研究结果一致。2017 年美国癌症联合委员会（AJCC）第8 版[4]的MM 分期显示，M 分期和LDH 水平是MM 的预后危险因素，并将LDH 水平升高视为M1a（1）期。

本研究结果表明，SUVmax＞10.86 的MM 患者的不良预后及相关病死的风险更高。在临床诊疗中，SUVmax代表肿瘤侵袭性的程度，SUVmax升高与肿瘤细胞的增殖有关。本研究的单因素分析结果表明，SUVmax是转移性MM 患者MSS 的独立预后危险因素，但不是PFS 的独立预后危险因素。Son 等[16]的研究结果表明，SUVmax是原发性MM特异性生存期的预测因子，但调整了溃疡这个因素后，SUVmax不再能预测MM 的总生存期。Schmitt等[18]研究了24 例接受抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）1 抑制剂靶向治疗的MM 患者，结果发现，SUVmax能够很好地预测PFS，但并不能预测总生存期，这与我们的研究结果不一致，分析其原因，可能与Schmitt 等[18]的研究病例数较少（24例），随访时间较短（最长随访时间600 d）有关。

本研究PET 参数的单因素分析结果显示，全身MTV 和全身TLG 能够反映疾病的复发和进展，虽然多因素分析结果提示全身MTV 和全身TLG不是评估MM 预后的最佳预测因素，但其仍是评估MM 预后的重要预后因素，全身MTV 和全身TLG越高，MM 患者疾病进展或病死的概率越大，这与Son 等[16]的研究结果相似，其团队发现全身MTV和全身TLG 是原发性MM 特异性生存期的重要预测因子。Seban 等[12]的一项关于抗程序性死亡受体1（PD-1）免疫治疗PET 参数对MM预后的研究结果表明，全身MTV 和全身TLG 是不良预后的最佳预测因素，这与本研究结果不完全一致，分析其原因：（1）Seban 等[12]的研究中入组患者的治疗方法为一致的抗程序性死亡受体1（PD-1）免疫治疗，而本研究的治疗方式有多种，到目前为止，不同的治疗方式是否影响全身MTV 和全身TLG 对预后的评估尚不明确，需要进一步的研究；（2）本研究的分组方式也可能是影响因素之一，Seban等[12]是以每个参数的中位数作为临界值，对其进行再次分组，而本研究是通过ROC 曲线选择参数的临界值进行分组，PET 参数临界值的不同会引起分组差异，其对预测效能的影响有待进一步研究；（3）由于本研究是通过MEDEX 工作站进行MTV、TLG 代谢参数的测量，其准确性可能较国际认可软件有一定差距，这有待进一步验证。

表 2 47 例转移性恶性黑色素瘤患者预后危险因素的单因素分析Table 2 Univariate analysis of prognostic risk factors in 47 patients with metastatic malignant melanoma

表 3 47 例转移性恶性黑色素瘤患者预后危险因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of prognostic risk factors in 47 patients with metastatic malignant melanoma

本研究仍有一些局限性。本研究是单中心试验研究，患者数相对较少而且是回顾性的。因此，仍然需要进行前瞻性、大规模、多中心的研究。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明来瑞鹤负责数据的获取与分析、论文的撰写；蒋冲负责研究过程的实施、数据的分析；滕月负责数据的采集与统计分析；孙一文负责论文的审阅与修订；李爱梅负责研究命题的提出、论文的修订。